Gli studi randomizzati sono “crudeli e immorali”? Una risposta alla Fondazione Veronesi

Per l’intelligenza dell’uomo Veronesi e gli importanti contributi scientifici e assistenziali da lui dati all’oncologia rispondiamo a un imbarazzante documento da poco pubblicato dalla Fondazione Veronesi¹. Perché imbarazzante? Per la somma di affermazioni esagerate e incoerenti, assenza di esempi e vaghezza di contenuti, scarsità dei riferimenti etici e bibliografici che creano, a nostro avviso, una discreta confusione sia sugli elementi essenziali dell’etica della randomizzazione sia sulla corretta relazione tra pratica clinica e studi clinici randomizzati. Facciamo una breve premessa sull’ABC degli studi randomizzati (in inglese Randomised Controlled Trials o RCT) che rappresentano il principale o meglio l’unico metodo disponibile per valutare se un farmaco non miracoloso funziona, o meglio quanto è efficace su determinati esiti rispetto a un gruppo di controllo. Un gruppo di persone con una determinata patologia o condizione viene suddiviso in 2 gruppi con un meccanismo casuale (la randomizzazione): un gruppo riceve il miglior trattamento disponibile (lo standard di riferimento) o, in assenza di trattamenti efficaci, il placebo o anche nulla come nella pratica corrente (il gruppo di controllo); l’altro gruppo riceve un nuovo trattamento del quale si vuole valutare l’efficacia e la sicurezza (gruppo sperimentale). L’assegnazione casuale (o randomizzata) rende i due gruppi simili o del tutto sovrapponibili su grandi numeri (al di sopra di qualche centinaia) per tutte le loro caratteristiche e per tutti i fattori prognostici (sia quelli noti che quelli non noti); le differenze osservate tra i due gruppi al termine del follow up sono da attribuire al diverso trattamento ricevuto. Un metodo semplice, empirico, che per il fatto di togliere al medico e al paziente la facoltà di affidarsi a una scelta personale può risultare poco intuitivo e anche poco “individualizzato”. La ricerca si fa per dare risposte alle incertezze (se no perché si fa?) Il documento della Fondazione Veronesi afferma che negli studi clinici randomizzati i pazienti assegnati al gruppo di controllo sono sottoposti a trattamenti obsoleti, e inoltre che le attuali modalità di utilizzo di questo disegno di studio possono determinare ritardi nella disponibilità di nuovi trattamenti efficaci, in genere migliori e preferibili rispetto agli standard disponibili. Questa visione piuttosto curiosa e a nostro avviso confusa è chiaramente smentita dalle evidenze disponibili (punto 1) e da tre ordini di considerazioni etiche che riguardano il senso degli studi randomizzati e la loro relazione con la pratica clinica (punti 2 – 4):

1. La maggior parte degli studi randomizzati non ha dimostrato che il nuovo trattamento è meglio dello standard utilizzato come controllo^8,9,10,11 ma che anzi la nostra capacità di previsione è limitata e i trattamenti sperimentali complessivamente hanno la stessa probabilità di risultare superiori o non inferiori rispetto al trattamento standard.

2. Il trattamento standard rappresenta la migliore pratica clinica e non qualcosa di “obsoleto”. La realtà clinica è cioè l’esatto contrario di quel che viene riportato: il trattamento garantito dal nostro sistema universalistico di cure è quanto di meglio possiamo ragionevolmente offrire a un paziente e la ricerca clinica si deve collocare, anche dal punto di vista etico e della sua praticabilità, nei termini di un confronto rispetto a questo trattamento. Il confronto diretto a scopo valutativo e quantitativo (scopo degli studi randomizzati) serve per poter sapere se il nuovo è meglio, simile o anche peggio di quanto fatto finora e anche per sapere di quanto è meglio o più rischioso (in caso di differenze statisticamente significative) o sovrapponibile entro un certo margine di non inferiorità^12,13,14.

3. La promessa che gli studi randomizzati consentono l’accesso a nuovi trattamenti più efficaci è spesso illusoria e a nostro avviso è una affermazione da contrastare (nella grande maggioranza dei casi) anche ai fini di una partecipazione attiva attraverso il consenso informato: bisognerebbe parlare di incertezza tra due possibili opzioni, rispetto alla quale lo studio randomizzato si fa carico di dare un contributo di nuove conoscenze, non altrimenti acquisibili, per chi verrà trattato in futuro. Non ci sono disegni di studio alternativi in grado di darci queste risposte.

4. Il progresso e la validazione dei nuovi trattamenti è avvenuto in un esercizio empirico proprio grazie agli studi randomizzati. È importante sottolineare che la base etica della randomizzazione è il principio di incertezza¹⁵: il non sapere se il nuovo trattamento è meglio, uguale o peggiore del trattamento standard disponibile nella normale pratica clinica. In altre parole: solo quando medico e paziente non sanno se il trattamento ottimale disponibile (ovvero l’attuale pratica clinica) è meglio, simile o peggiore dell’opzione di ricerca o oggetto dello studio si può dare un senso etico allo studio randomizzato e il proprio consenso a parteciparvi (essere randomizzato). Ci ha sorpreso che non si sia minimamente affrontato il concetto di incertezza come principio di base degli studi randomizzati e come non si siano citati alcuni esempi reali o casi esemplari a sostegno delle ragioni contrarie. Aggiungiamo che chi scrive predilige nettamente l’eticità del principio di incertezza che si realizza su base individuale e nel rispetto di ogni relazione medico-paziente (è la loro incertezza quella che conta) all’analogo principio di “equipoise clinica”¹⁶ o equivalenza, definita “quando vi è una reale incertezza nella comunità medica, non necessariamente nel singolo ricercatore, sul trattamento preferibile”. La dimensione dell’equipoise interpreta quindi un punto di vista della società nel suo insieme e per questo ci pare meno convincente e non sempre applicabile. Ma veniamo ad alcune puntualizzazioni più analitiche. Il documento si basa su alcune riflessioni che secondo gli autori sono debolezze etiche intrinseche della randomizzazione. Le riportiamo e le confutiamo per poi passare a rapide conclusioni.  

La randomizzazione è etica quando c’è incertezza
L’affermazione forse più “pesante” contenuta nel documento è che in uno studio randomizzato il paziente viene considerato come un mezzo e non come un fine (o più precisamente “il paziente incluso nel gruppo di controllo viene inteso come un mero mezzo per il raggiungimento di un obiettivo conoscitivo”). Sappiamo che il principio etico della ricerca con esseri umani (su cui si basa tutta l’etica della ricerca clinica) si basa sull’imperativo kantiano di “ogni uomo deve essere trattato come fine e non come mezzo”. Aggiungiamo che proprio per questa ragione vi è il consenso informato che, ricordiamolo, è nato con il Codice di Norimberga (a conclusione del famoso Doctors trial). In poche parole: lo studio viene effettuato se esiste incertezza su quale sia l’alternativa migliore tra quelle proposte nel singolo studio randomizzato. Ripetiamo: ai partecipanti dovrebbe essere garantita la strategia di intervento “standard o meglio ottimale” cui sarebbero (o potrebbero essere) quindi sottoposti se non partecipassero allo studio e dovrebbero scegliere liberamente (in base a informazioni comprensibili) se ottenere lo standard al di fuori dello studio, oppure entrare nello studio con la possibilità di ottenere lo stesso standard o un intervento nuovo, magari promettente, ma la cui efficacia e sicurezza non è ancora nota e definita, con tutte le potenzialità e i (maggiori) rischi che ciò può comportare. Il motivo per fare lo studio è appunto quello di risolvere questa incertezza. Non sarebbe altresì etico somministrare, al di fuori di uno studio, un intervento il cui profilo di efficacia/sicurezza non è noto: in base a quali criteri si dovrebbe fare ciò? È piuttosto evidente il rischio di autoreferenzialità nelle scelte e di potenziali conflitti di interesse a favore del nuovo trattamento. In base a queste considerazioni, gli individui che entrano in uno studio non possono essere considerati delle cavie o “mezzi” (come è scritto nel documento) con cui “si gioca a dadi” con un “sistema crudele” che utilizza test “immorali” (come nell’articolo sul Corriere della Sera)² ma individui che dovrebbero essere ben informati (dell’incertezza nelle conoscenze), che partecipano in modo consapevole e con un comportamento razionale a uno studio che permetterà di stimare i benefici e i rischi dei due trattamenti. Il sospetto che i partecipanti agli studi siano considerati come “mezzi” è giusto che venga quando viene utilizzato un confronto con placebo anche se esiste un intervento di riconosciuta efficacia – come nel caso di alcuni studi recenti, a nostro avviso non etici, sul trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)¹⁷. L’uso del placebo dovrebbe essere infatti limitato ai casi in cui effettivamente uno standard non esista¹⁸, altrimenti un nuovo trattamento dovrebbe sempre essere confrontato con ciò che la pratica clinica propone, con il sostegno delle prove scientifiche disponibili, come il trattamento standard, così da garantire la possibilità che i soggetti nel gruppo di controllo non siano sottotrattati (come chiaramente espresso sin dal 1975 dalla dichiarazione di Helsinki⁴: “ogni paziente – inclusi quelli del gruppo di controllo – deve ricevere la miglior terapia disponibile”. Questa considerazione viene espressa nell’ultimo paragrafo anche dagli estensori del documento della Fondazione Veronesi e non possiamo che essere d’accordo.

Nuovo è davvero (e spesso) meglio?Gli RCT sono necessari per valutare i nuovi trattamenti a meno che non ci si trovi di fronte ad effetti straordinari o quasi miracolosi¹⁹. Si pensi ad esempio ad ambiti di fortissimi progressi negli ultimi 30 anni raggiunti in una successione di studi randomizzati:
• la terapia dell’AIDS, uno dei maggiori successi della medicina e dell’industria farmaceutica, sia per i farmaci20 sia per altri interventi efficaci²¹;
• le terapie cardiologiche che in questi ultimi due decenni hanno segnato enormi progressi in questo ambito: dall’aspirina²² ai trombolitici nel post-infarto^23,24 alle statine in prevenzione primaria²⁵ o secondaria²⁶ fino gli studi negativi sulla digossina nello scompenso cardiaco²⁷.

Il documento della Fondazione Veronesi sottolinea e ribadisce che con la randomizzazione la metà dei pazienti non riceve il trattamento standard ma un trattamento obsoleto e non aggiornato: “il risultato della procedura si traduce in una discriminazione oggettiva del gruppo di controllo, sottoposto intenzionalmente a cure talora non aggiornate o potenzialmente di efficacia inferiore o di inferiore impatto sulla qualità della vita del paziente”. Proviamo a fare alcuni esempi semplici, chiari e anche di frequente riscontro su quanto discutibile sia questa affermazione:

a. i nuovi antibiotici… pensiamo davvero che il nuovo sia meglio dopo che negli ultimi 20 anni quasi tutti i nuovi antibiotici sono stati immessi in commercio con studi di non-inferiorità in cui il nuovo farmaco si è dimostrato analogo (non inferiore) molto spesso rispetto a 500mg 3 volte al giorno di amoxicillina nelle infezioni extra-ospedaliere o rispetto a 1g al giorno di ceftriaxone?
b. gli antidepressivi… funzionano e quanto? Nella depressione lieve sono come il placebo mentre hanno un effetto consistente nella depressione grave²⁸
c. i nuovi anticoagulanti orali sono simili al “vecchio” warfarin con piccole differenze in outcomes specifici^29,30,31
d. gli studi randomizzati in oncologia e soprattutto in ematologia (con terapie particolarmente efficaci e innovative) hanno mostrato che il principio di incertezza (sull’efficacia delle nuove terapie rispetto a quelle standard) è stato rispettato non solo a priori ma sulla base dei risultati degli studi³².

Si possono inoltre fare una serie di esempi in cui i trattamenti sperimentali non hanno mostrato vantaggi rispetto ai trattamenti standard, ma sono risultati inutili o addirittura dannosi:
• l’otite media acuta non complicata non si giova degli antibiotici³³
• le vitamine non prevengono né i tumori né gli infarti³⁴
• il selenio anziché prevenire il diabete potrebbe favorirlo³⁵
• nel mal di schiena, il riposo a letto e l’esercizio fisico sono meno efficaci rispetto al mantenimento delle normali attività fisiche³⁶
• gli steroidi nei traumi cranici aumentano la mortalità anziché ridurla³⁷
• gli antiaritmici sopprimono le aritmie, ma aumentano la mortalità nel post-infarto rispetto al placebo³⁸
• i coxib fanno venire l’infarto più dei FANS tradizionali e del placebo^39,40
• la terapia ormonale sostitutiva aumenta il rischio di infarto miocardico e ictus dopo che studi osservazionali ne avevano promosso l’uso in post-menopausa⁴¹
• i nuovi farmaci che aumentano il colesterolo HDL purtroppo aumentano la mortalità (e fortunatamente per questo non sono mai giunti in commercio)⁴²
• i farmaci per la demenza (vecchi e nuovi) che si sono rivelati inefficaci^43,44
• il monitoraggio elettronico continuo durante il travaglio di parto – rispetto all’auscultazione intermittente – non riduce la paralisi cerebrale infantile, la mortalità perinatale o infantile o altri esiti avversi di salute neonatale, ma risulta associato a un aumento di parti cesarei e parti vaginali strumentali⁴⁵
• Nelle gravidanze gemellari tra 32 e 38 settimane di età gestazionale, il taglio cesareo programmato – rispetto al parto vaginale programmato – non modifica il rischio di morte fetale o neonatale né di gravi morbosità neonatali⁴⁶

Riflessioni sul consenso informato
Secondo il documento della Fondazione, negli studi in doppio cieco (in cui né il medico né il paziente conoscono il trattamento assegnato) vi è di fatto una sospensione del consenso (“quando la sperimentazione prevede una conduzione in ‘doppio cieco’, una condizione intrinseca e inevitabile, pena la sua inefficacia, è che non vi sia consenso informato specifico su quale trattamento venga effettivamente somministrato al paziente.”). Questo ragionamento contro la cecità, pur con qualche anacoluto, ribadisce i dubbi sulla randomizzazione affermando che tutti dovrebbero sapere che trattamento stanno ricevendo… ma non pare essere una critica sostanziale né di eccezionale rilevanza per i pazienti (in quanto possono liberamente decidere di non partecipare allo studio). Piuttosto, va detto che i moduli di consenso di solito non aiutano chi partecipa a capire il motivo per cui si vuol fare lo studio, il suo valore aggiunto e i rischi e le opportunità che offre⁴⁷. Sono infatti diventati lunghi e faticosi documenti (ormai spesso più di venti pagine buffamente aumentate negli ultimi 10 anni al ritmo di una pagina all’anno!) scritti in uno stile vago e distaccato (“lei è stato invitato a partecipare …”) e con toni assicurativo-legali che mirano a rendere l’accesso al nuovo trattamento l’obiettivo principale della partecipazione. Tutto questo non favorisce una partecipazione libera, consapevole, a volte anche appassionata e generosa agli studi . Anche il documento della Fondazione Veronesi sottolinea questo aspetto, che rappresenta secondo noi un punto condivisibile. Viene da chiedersi… dove sono quei bei consensi, di una pagina o poco più, in forma di lettera al paziente (come negli studi GISSI) in cui si spiegava che cosa si faceva finora, cosa veniva ipotizzato come nuovo approccio e come lo studio era un modo per risolvere l’incertezza?  

Aumentare i margini di errore: a chi giova?Per quanto riguarda la proposta di rendere meno conservativa la valutazione statistica dei risultati, bisognerebbe chiedersi se il consenso internazionale che esiste da decenni sulle regole convenzionali sia datato o se abbia piuttosto delle solide basi pragmatiche e di buon senso. Nello specifico, accettare (come viene proposto nel documento) un margine di errore del 10% invece dell’attuale 5% significherebbe accettare una maggiore probabilità di risultati falsamente positivi, per ottenere il beneficio di una sostanziale riduzione della numerosità campionaria e dei costi degli studi. In ogni caso, non sembra auspicabile per la sanità pubblica aumentare il rischio di giudicare efficace (o maggiormente efficace) un intervento che invece non lo sia, soprattutto quando un intervento di riconosciuta efficacia esiste. Sorprende invece che non si sia detto quando gli studi randomizzati non servono¹⁹. Ad esempio per pochi o pochissimi farmaci di straordinaria efficacia come l’insulina, gli anestetici generali, o più di recente alcuni trattamenti ormonali come ad esempio i contraccettivi orali è inutile e quindi non è opportuno effettuare uno studio randomizzato. Aggiungiamo anche che per lo stesso motivo, in ematologia, si sarebbe potuta dimostrare l’efficacia dell’acido transretinoico nella leucemia promielocitica o anche l’imatinib nella leucemia mieloide cronica con semplici serie di casi: ma sono evidentemente franche eccezioni o ambiti molto particolari in cui l’enorme differenza di esiti rispetto ai trattamenti esistenti o le nostre eccellenti conoscenze dei meccanismi casuali delle malattie sono in grado di produrre evidenze sufficientemente chiare anche senza studi randomizzati.

A mo’ di conclusione
Gli studi randomizzati rappresentano di fatto l’unico metodo per valutare se un nuovo trattamento è meglio di quelli disponibili in termini di efficacia e sicurezza su esiti importanti per i pazienti. Aggiungiamo che sarebbe importante promuovere studi clinici più orientati al paziente⁴⁸, che abbiano lo scopo di dimostrare un importante valore clinico dei nuovi trattamenti e non semplicemente di collocare sul mercato l’ennesimo “prodotto non inferiore” o con benefici marginali. Sarebbe cioè auspicabile fare meno ricerca, ma di maggiore rilevanza⁴⁹.
Non vi sono cioè alternative preferibili agli studi randomizzati (un po’ come la democrazia secondo Churchill). Va piuttosto sottolineato che chi si offre a queste aperture in nome dell’etica potrebbe essere facile preda di grandi interessi commerciali.In sintesi quindi:
• gli studi randomizzati rappresentano l’unico strumento per valutare effetti di entità moderata;
• più che delineare una situazione di sfruttamento dei soggetti studiati, la partecipazione a uno studio randomizzato offre una possibilità di scelta in un ambito di incertezza documentata, tra il miglior intervento disponibile (che dovrebbe essere sempre offerto, nel caso esista) e un intervento ancora “da dimostrare” che per quanto promettente non può essere disponibile nella pratica clinica finché non esistono evidenze affidabili sulla sua efficacia e sicurezza;
• la (libera e illuminata) scelta di partecipare a uno studio randomizzato, se ben informata, potrebbe favorire la partecipazione agli studi più rilevanti e più utili e ridurre anche di molto l’effettuazione di studi randomizzati poco rilevanti e futili;
• esistono numerose evidenze contrarie all’affermazione che i nuovi trattamenti sperimentali offrono quasi sempre dei vantaggi rispetto ai vecchi. I nuovi trattamenti espongono più spesso a rischi ancora non noti che hanno a volte portato alla interruzione prematura dello studio⁴²;
• non è auspicabile accettare un margine di errore (risultati falsamente positivi) del 10% rispetto all’attuale 5%, aumentando il rischio di giudicare efficace (o maggiormente efficace) un intervento che invece non lo sia, soprattutto quando un intervento di riconosciuta efficacia esiste;
• il riconoscimento del nostro non sapere a priori (il principio di incertezza) può giovare a tutta la medicina e nel lungo termine anche alla relazione medico-paziente. 
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Data di Redazione 2/2014