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M.Miselli
| Buccolam – ViroPharma
4 siringhe 2,5mg, 0,5ml – € 134,95 Classe A del PTN. Su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti (pediatra, neurologo, neuropsichiatra infantile).Piano terapeutico AIFA dedicato. |
Proprietà farmacologiche
Il midazolam è una benzodiazepina ad effetto rapido e a breve durata d’azione, utilizzata da diversi anni come soluzione iniettabile soprattutto in campo anestesiologico (Ipnovel e generici). Dopo l’autorizzazione da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali è ora indicato nel trattamento delle crisi convulsive nel bambino sotto forma di soluzione monodose oromucosale 1. Al pari delle altre benzodiazepine, il midazolam ha un effetto anticonvulsivante, sedativo, ansiolitico e miorilassante.
Come base libera il midazolam è una sostanza lipofila, scarsamente solubile in acqua. L’azoto basico dell’anello imidazo-benzodiazepinico consente di formare con gli acidi il sale cloridrato, una soluzione stabile adatta alla somministrazione per via endovenosa (già disponibile) e oromucosale.
Applicato nello spazio tra gengiva e guancia, il midazolam viene assorbito rapidamente e raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime entro 30 minuti 2. Legato alle proteine plasmatiche in misura rilevante, viene metabolizzato dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 epatico ed eliminato principalmente con le urine (60-80% della dose). L’emivita terminale è di circa 3 ore 2.
Efficacia clinica
Il diazepam somministrato per via rettale rappresenta attualmente il farmaco di prima scelta nel trattamento domiciliare delle crisi convulsive prolungate (>10 minuti) in età pediatrica. Quale riferimento in questo contesto clinico, il diazepam rettale è stato utilizzato come confronto nei 5 studi condotti col midazolam oromucosale 3-7. Gli studi presentano, tuttavia, limiti metodologici, come l’assenza di cecità, la randomizzazione non sempre adeguata e le dosi di diazepam inferiori a quelle raccomandate (0,25mg/kg anziché 0,5mg/kg), che ne riducono l’attendibilità delle conclusioni 1,8. Tutti gli studi sono stati condotti in centri ospedalieri (per lo più reparti di pronto soccorso) e la somministrazione è stata effettuata da operatori sanitari; questo contrasta con le usuali condizioni d’impiego dove sono spesso i genitori o altre persone non esperte a gestire il trattamento d’emergenza delle crisi epilettiche. I risultati sono presentati nella Tabella.
Studi comparativi tra midazolam oromucosale e diazepam rettale
| Tipo di studio | Numero pazienti | Numero crisi | Età | Dosi | Crisi cessate entro 10 minuti | Tempo mediano tra somministrazione e cessazione crisi | Ricomparsa entro 1 ora |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Randomizzato in aperto3 |
18 | 79 | 5-19 anni |
midazolam 10mg diazepam 10mg |
75% NS 59% |
6 minuti NS 8 minuti |
_ _ |
| Quasi randomizzato, in aperto4 | 177 | 219 | 6mesi – 15anni |
midazolam 2,5mg<11mesi; 5mg 1-4 anni; 7,5mg 5-9anni; 10mg>o=10anni diazepam(stesse dosi) |
65% (p<0,05) 41% |
8 minuti (p<0,05) 15 minuti |
14% (p<0,05) 33% |
| Quasi randomizzato, in aperto5 | 43 | 43 | 2mesi – 12anni |
midazolam 0,25mg/Kg diazepam 0,5mg/Kg 0,3mg/Kg>o=5 anni |
78% NS 85% |
NS | _ _ |
| Randomizzato in cieco singolo6 | 330 | 330 | 3mesi – 12anni |
midazolam 2,5mg<11mesi; 5mg 1-4anni;7,5mg 5-9anni; 10mg>o=10 anni diazepam(stesse dosi) |
70% (p<0,05) 57% |
4,8 minuti NS 4,4 minuti |
8% (p<0,05) 17,5% |
| Randomizzato in aperto7 | 98 | 98 | 3mesi – 5anni |
midazolam 2,5mg<11mesi; 5mg 1-4 anni; 7,5mg 5-9 anni; 10mg >o=10anni dizepam(stesse dosi) |
– – |
4 minuti NS 5 minuti |
0%
0% |
In due studi, il midazolam oromucosale si è dimostrato statisticamente e clinicamente più efficace del diazepam rettale in termini di percentuale di convulsioni cessate entro 10 minuti senza ricomparsa entro 1 ora dalla somministrazione (principale misura di esito), ma i problemi metodologici di cui si è detto hanno portato l’Agenzia Europea a non accettare la superiorità del midazolam e a propendere per una conclusione più plausibile di “non inferiorità” tra le due benzodiazepine1. Gli unici dati disponibili relativi all’uso domiciliare di midazolam provengono da una indagine telefonica retrospettiva 9. Ai genitori di 53 bambini dimessi dall’Ospedale Pediatrico di Glasgow con la prescrizione di midazolam oromucosale (soluzione endovenosa off label) è stato chiesto di esprimere una valutazione sulla efficacia del farmaco nel bloccare le convulsioni dei figli 9. Il midazolam è stato utilizzato in 40 bambini e in 33 casi (83%) è stato giudicato efficace e facile da somministrare; negli stessi 40 bambini, 20 dei 24 genitori che hanno utilizzato anche il diazepam rettale hanno dichiarato di preferire il midazolam oromucosale 9.
Effetti indesiderati
Negli studi, non sono emerse differenze nella incidenza e tipologia degli eventi avversi tra midazolam oromucosale e diazepam rettale. Nello studio più ampio (n=330), due bambini di ciascun gruppo hanno sviluppato depressione respiratoria (1,2%)6. Nell’altro studio di maggiore numerosità (n=177), sono stati riportati 12 casi di depressione respiratoria, 5 casi (2 dei quali hanno richiesto l’intubazione) nel gruppo midazolam (pari al 5%) e 7 (3 dei quali hanno richiesto l’intubazione) nel gruppo diazepam (pari al 6%) 4.
Nello studio che ha arruolato 330 bambini, un paziente trattato con midazolam oromucosale ha manifestato un episodio di prurito che ha reso necessario l’uso di antistaminici 6.
Interazioni
Il midazolam viene metabolizzato dal CYP3A4. L’uso concomitante di anticonvulsivanti potenti induttori degli enzimi del citocromo P450 come la carbamazepina, la fenitoina e il fenobarbital può ridurre le concentrazioni plasmatiche del midazolam e richiedere un aumento della sua dose 2.
Avvertenze
Se la crisi non cessa entro 10 minuti dalla somministrazione di midazolam, deve essere richiesta assistenza medica d’emergenza2. Quando le convulsioni si ripresentano dopo una risposta iniziale, una seconda dose va somministrata solo dopo aver consultato il medico2.
Nei bambini sotto i 6 mesi, l’immaturità del sistema enzimatico P450 può portare ad un rallentamento nella eliminazione del farmaco col rischio di sovradosaggio e di depressione respiratoria. Pertanto, nella fascia di età da 3 a 6 mesi, l’uso di midazolam deve avvenire in un contesto ospedaliero in cui siano disponibili presidi per la rianimazione2.
Modalità d’impiego
Buccolam è disponibile in confezioni di cartone contenenti 4 tubi di plastica chiusi da un cappuccio contenenti ciascuno una siringa preriempita con stantuffo e tappo di chiusura. L’intero contenuto della fiala preriempita deve essere inserito lentamente nello spazio tra la gengiva e la guancia del bambino 2. Se necessario (per volumi maggiori e/o nei pazienti più piccoli), si può somministrare metà della dose in un lato della bocca e l’altra metà nell’altro lato 2. Mancano dati sul rischio di somministrazione accidentale per via orale o di aspirazione (attraverso la trachea).
Costo
Il trattamento di una crisi con midazolam oromucosale ha un costo di 33,74€ indipendentemente dall’età del bambino. Coi microclismi di diazepam (Micropam 5 e 10mg) il costo è inferiore a 3€.
| Nel trattamento delle crisi convulsive in età pediatrica, il midazolam oromucosale non è più efficace né meglio tollerato del midazolam rettale, ma ha il vantaggio di semplificare l’impiego in tutte quelle situazioni (es. bambini scolarizzati) in cui la somministrazione per via rettale può risultare problematica, non ben accetta o imbarazzante. |
Bibliografia
1. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report (EPAR) for Buccolam. Procedure No EMEA/H/C/002267. www.ema.europa.eu
2. Buccolam. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)
3. Scott RC et al. Buccal midazolam and rectal diazepam for treatment of prolonged seizures in childhood and adolescence: a randomized trial. Lancet 1999; 353:623-6
4. McIntyre J et al. Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for emergency treatment of seizures in children: a randomized controlled trial. Lancet 2005; 366:205-10
5. Baysun S et al. A comparison of buccal midazolam and rectal diazepam for the acute treatment of seizures. Clin Pediatr 2005; 44:771-6
6. Mpimbaza A et al. Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Uganda children: a randomized clinical trial. Pediatrics 2008; 121:e58-e64
7. Ashrafi MR et al. Efficacy an usability of buccal midazolam in controlling acute prolonged convulsive seizures in children. Eur J Pediatr Neurol 2010; 14:434-8
8. Diazepam. Martindale The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London, 2012. www.medicinescomplete.com
9. Wilson MT et al. Nasal/buccal midazolam use in the community. Arch Dis Child 2004; 89:50-1
Data di Redazione 12/2013