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M.Miselli
| Dimatex Laboratorio Farmaceutico CT
60 compresse da 0,2 mg – € 72,56 (prezzo ex factory) Classe C OSP. Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile. Indicazioni registrate: Trattamento dei sintomi da astinenza in corso di detossificazione da oppiacei. Dosaggio: una compressa da 0,2 mg due volte al giorno, che può essere aumentata con incrementi giornalieri di 0,2-0,4 mg, sino ad un massimo di 2,4 mg al giorno. Si raccomanda una durata del trattamento di 7-10 giorni nel caso in cui non si verifichi l’assunzione di oppiacei durante la detossificazione. |
Proprietà farmacologiche
La lofexidina è un agonista alfa-adrenergico, strutturalmente correlato alla clonidina, registrato con procedura di mutuo riconoscimento nel trattamento dei sintomi di astinenza in corso di terapia detossificante da oppioidi. Inizialmente approvata in Germania per il trattamento dell’ipertensione arteriosa, la lofexidina è stata in seguito ritirata dal commercio per inefficacia 1. Nel 1992, è stata registrata nel Regno Unito per il trattamento della dipendenza da oppioidi col nome di PritLofex 2. La lofexidina riduce il tono simpatico stimolando i recettori alfa2-adrenergici centrali; l’elevata affinità per il sottotipo alfa2A si traduce in una minore attività antipertensiva rispetto agli altri agonisti non selettivi 3.Somministrata per via orale, la lofexidina raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco dopo 3 ore 3. Metabolizzata nel fegato a glucuronidi inattivi, viene eliminata principalmente con le urine sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato. L’emivita terminale è di circa 11-12 ore3. I parametri farmacocinetici non risultano modificati nei pazienti dipendenti da oppioidi 4.
Efficacia clinica
Il trattamento della dipendenza da oppioidi si basa su interventi medici, psicologici e sociali. Gli obiettivi consistono nel sospendere gli oppioidi da abuso, ridurre i sintomi da astinenza, inserire il tossicodipendente in un gruppo multidisciplinare. Il trattamento farmacologico prevede l’uso di sostituti degli oppioidi (metadone e buprenorfina) e di antagonisti (naltrexone) per prevenire le ricadute5. La clonidina è stato il primo agonista alfa-adrenergico utilizzato per alleviare i sintomi da astinenza (es. ipertensione, tachicardia, sudorazione, nausea, vomito), ma si associa a numerosi eventi avversi, primi tra tutti l’ipotensione. Il farmaco riduce la neurotrasmissione adrenergica, ma non è in grado di sopprimere la dipendenza psicologica. L’efficacia della lofexidina nel trattamento dei sintomi di astinenza da oppioidi è stata valutata in 5 studi randomizzati, controllati, in doppio cieco: uno verso placebo6, quattro verso clonidina 7-10. Negli studi, la lofexidina è stata titolata sino ad un dosaggio massimo giornaliero di 1,6-3,2 mg in più somministrazioni per un periodo compreso tra i 5 e i 18 giorni. I risultati non consentono tuttavia di definire una strategia posologica specifica né la durata ottimale del trattamento. Nei pazienti con sintomi acuti, la scelta più indicata sembra essere quella di adattare la posologia al controllo dei sintomi8 più che seguire uno schema a dose fissa (come suggerisce la scheda tecnica). Lo studio di confronto con placebo, condotto su 68 eroinomani ricoverati in struttura, ha rilevato una significativa superiorità della lofexidina. I pazienti, stabilizzati con morfina sottocutanea per 3 giorni sono stati randomizzati a lofexidina o a placebo; il gruppo trattato con lofexidina 3,2mg/die ha presentato sintomi da astinenza meno frequenti/meno gravi valutati con i punteggi della scala MHOWS (Modified Himmelsbach Opiate Withdrawal Scale) il giorno 5, corrispondente al 2° giorno di detossificazione 6. I quattro studi di confronto con la clonidina hanno arruolato in totale 198 giovani (età media 32 anni), per lo più eroinomani: due sono stati realizzati a livello ambulatoriale 7,9, due in ospedale 8,10. Complessivamente indicano una sostanziale sovrapponibilità clinica tra lofexidina e clonidina nel controllo dei sintomi da astinenza e una minore propensione della lofexidina a causare ipotensione e sedazione.
I risultati sono sintetizzati nella Tabella
| Studi | Pz | Dosi Lofexidina | Efficacia | Eventi avversi |
| Kahn7 | 28 | 0,4 mg (giorno 1), titolati sino a 1,8 mg (giorni 2-14) |
Differenza non significativa nei sintomi da astinenza |
Maggiore incidenza di ipotensione, sedazione, sonnolenza con clonidina |
| Lin8 | 80 | 0,8 mg (giorno 1), titolati sino a 1,6 mg/die |
Differenza non significativa nei sintomi da astinenza |
Incidenza significativamente più alta di ipotensione con clonidina: omissione dosi 8,8% vs 4,1% lofexidina |
| Carnwath9 | 50 | Titolato sino ad un massimo di 1,6 mg/die |
Differenza non significativa nei sintomi da astinenza |
Maggiore incidenza di ipotensione con clonidina |
| Gerra10 | 40 | 1,2mg (giorno 1), 2,6mg (giorno 2), 1,2mg (giorno 3) |
Differenza non significativa nei sintomi di astinenza |
Maggiore incidenza di ipotensione e sedazione con clonidina |
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati della lofexidina sono correlati ai suoi effetti agonisti centrali alfa-adrenergici e nel corso degli studi hanno interessato prevalentemente il sistema nervoso centrale con vertigini, sedazione, sonnolenza (incidenza individuale>10%) e l’apparato cardiovascolare con ipotensione e bradicardia (incidenza individuale>10%). Sono stati segnalati casi di allungamento dell’intervallo QT in tossicodipendenti stabilizzati con metadone 11,12. Un altro evento avverso molto comune (>10%) è la secchezza delle mucose, specialmente di bocca, gola e naso. Sulla base degli studi di confronto, questi effetti indesiderati sembrano meno frequenti con la lofexidina che con la clonidina.
Gravidanza e allattamento
La sicurezza della lofexidina nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Alte dosi somministrate nell’animale hanno causato una diminuzione del peso fetale ed aumentato numero di aborti 3. Non sono stati rilevati effetti teratogeni. Il farmaco dovrebbe essere impiegato solo se il beneficio è maggiore del rischio sia per la madre che per il feto 3. Non è noto se la lofexidina sia escreta nel latte materno 3.
Avvertenze
La terapia con lofexidina non deve essere interrotta bruscamente; la sospensione deve avvenire con una diminuzione del dosaggio nell’arco di 2-4 giorni, per ridurre al minimo l’aumento rebound della pressione arteriosa. Durante il trattamento viene raccomandato di controllare frequentemente pressione arteriosa e frequenza cardiaca 3. L’effetto sedativo del farmaco può compromettere la capacità di guida 3. Va evitato l’associazione con farmaci che prolungano l’intervallo QT 3 o l’impiego in condizioni di squilibri idroelettrolitici (es. ipokaliemia).
Interazioni
La lofexidina può aumentare sia gli effetti dei farmaci ipotensivi che gli effetti depressivi centrali di alcol e benzodiazepine, spesso utilizzate (anche negli studi clinici) per trattare l’insonnia legata alla sospensione degli oppioidi. L’uso concomitante di antidepressivi triciclici può ridurre l’efficacia della lofexidina 3 ; il meccanismo alla base è sconosciuto.
Costo
Un trattamento della durata di 10 giorni al dosaggio massimo consigliato di 2,4 mg/die ha un costo di €145.
| La lofexidina è un agonista centrale alfa-adrenergico (come la clonidina) registrato nel trattamento dei sintomi da astinenza nell’ambito di programmi di detossificazione da oppiacei. L’efficacia clinica è sovrapponibile a quella della clonidina utilizzata off label in questo contesto, gli effetti indesiderati, in particolare sedazione e ipotensione, sono meno frequenti. |
Bibliografia
1. Cox S and Alcorn R. Lofexidine and opioid withdrawal. Lancet 1995; 345:1385-6.
2. Lofexidine hydrochloride. British National Formulary.
3. Dimatex. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
4. Yu E et al. Clinical pharmacokinetics of lofexidine, the alfa2-adrenergic receptor agonist, in opiate addicts plasma using a healthy sensitive liquid chromatography tandem mass spectrometric analysis. Am J Drug Alcohol Abuse 2009; 34:611-6.
5. Kosten TR and O’Connor PG. Management of drug and alcohol withdrawal. N Engl J Med 2003; 348:1786-95.
6. Yu E et al. A phase 3 placebo-controlled, double-blind, multi-site trial of the alpha-2-adrenergic agonist, lofexidine, for opioid withdrawal. Drug Alcohol Depend 2008; 97:158-68.
7. Kahan A et al. Double-blind study of lofexidine and clonidine in the detoxification of opiate addicts in hospital. Drug Alcohol Depend 1997; 44:57-61.
8. Lin SK et al. Double-blind randomized controlled trial of lofexidine versus clonidine in the treatment of heroin withdrawal. Drug Alcohol Depend 1997; 48:127-33.
9. Carnwath T and Hardman J. Randomized double-blind comparison of lofexidine and clonidine in the out-patient treatment of opiate withdrawal. Drug Alcohol Depend 1998; 50:251-4.
10. Gerra G et al. Lofexidine versus clonidine in rapid opiate detoxification. J Subst Abuse Treat 2001; 21:11-7.
11. Schmittner J et al. QT interval increased after single dose of lofexidine. BMJ 2004; 329:1075.
12. Schmittner J et al. Electrocardiographic effects of lofexidine and methadone coadministration: secondary findings from a safety study. Pharmacotherapy 2009; 29:459-502.
Data di Redazione 06/2013