L’evoluzione della specie

"La sopravvivenza a condizioni sfavorevoli richiede una capacità di adattamento che fornisce i migliori risultati quando le modifiche sono massimamente funzionali al nuovo ambiente creatosi.”

La contrazione delle risorse, unitamente a pratiche più rigorose nella valutazione della efficacia dei farmaci ha rappresentato un forte stimolo al cambiamento per l’Industria farmaceutica, che muta le proprie strategie di marketing adattandole alle nuove regole ed alla diversa recettività dei medici “prescrittori”.

 Nel panorama dell’informazione rivolta direttamente dall’Industria ai Medici sono rilevabili importanti cambiamenti per certi versi apprezzabili, ma che per altri aspetti, soprattutto nelle strategie “inapparenti”, sono fonte di grande preoccupazione. L’editoria multicolore dei “patinati” è da sempre il simbolo dell’informazione ufficiale dell’Industria. L’attenzione viene attratta da immagini scintillanti, diagrammi amplificati su asserzioni non sempre sostenute da solide evidenze. A volte le affermazioni si sono rivelate false oppure, con omissioni mirate (emblematico il caso della presentazione dello Studio Progress), distorcevano la realtà, creando veri e propri “mostri” della comunicazione. Oggi questo veicolo informativo è meno utilizzato: il tavolo del medico si popola comunque di carta stampata, ma si tratta di depliant in genere più sobri, le ridicole grossolanità del passato si avviano a diventare rarità da modernariato che non mancheremo di segnalare, come dimostrano i due casi commentati in questo stesso numero, quando ancora così attuali. Anche le inserzioni nelle riviste più o meno “importanti” sono andate riducendosi parallelamente alla diffusione della lettura sui supporti informatici dove le pagine di “pubblicità” non compaiono nel pdf. Anche gli Informatori Medico Scientifici si sono rarefatti: invertendo il processo di proliferazione delle “linee”, le Aziende tendono a ridurre il personale puntando su altri mezzi di penetrazione nelle penne dei “prescrittori”. Proliferano le riviste elettroniche alle quali è affidata l’eredità diretta della vecchia dis-informazione, ma la stirpe dei “mostri informativi” ha avuto ben altra evoluzione. Un esempio lampante è (stata?) la comunicazione verbale cioè istigare alla prescrizione “off-label” cioè per indicazioni non approvate e quindi non incluse nella scheda tecnica: “…lo provi, Dottore….si faccia la Sua esperienza…”. Per smascherare ed isolare questo “mostro” si sono attivati i Medici di Famiglia francesi che registravano le comunicazioni incriminate ed alcune testimonianze di Informatori farmaceutici hanno portato a diverse condanne a carico di varie ditte responsabili di avere orchestrato una precisa strategia volta alla induzione di prescrizioni off-label^{1, 2}. Se la medicina basata sulle prove di efficacia ha condotto a nuove consapevolezze e convinto numerosi medici a leggere gli studi, seguire linee guida e documenti di consenso, questo ha automaticamente attratto a sé l’interesse delle strategie di comunicazione dell’Industria. Come dire che, se i Medici chiedono “evidenze”, “raccomandazioni” o “revisioni serie”, questo deve essere il veicolo da impiegare per influire sulle loro scelte. Ovvero: volete le Linee Guida ? eccovele….

Anche la produzione di Linee Guida può essere un terreno fertile nel quale seminare. Qui spuntano i “nuovi mostri”, con un abito conformato e serioso, proprio per questo meno riconoscibili dei “vecchi mostri” patinati e multicolori che – ora – fanno quasi sorridere³. L’ambito ideale per lo sviluppo delle “Linee Guida Guidate” è rappresentato dalle grandi Società Scientifiche: molte (non tutte) schierano nelle posizioni di vertice gli stessi opinion leader artefici della diffusione dei messaggi fuorvianti nel recente passato e che ora – se possono – nascondono i loro conflitti di interesse, come velatamente esplicitato in statements che sconfinano nel comico ^4.

Le Linee Guida Guidate sono ottimi esempi di come le migliori bugie siano quelle ben inserite in mezzo a numerose verità. Basta una revisione non sistematica delle evidenze per ottenere risultati addomesticati e quindi fornire raccomandazioni distorte; basta una scelta “giusta” nella composizione del panel di esperti per orientare favorevolmente le raccomandazioni nelle aree grigie, che sono solitamente le più redditizie. In alcuni casi la Linea Guida cita i vari interventi come fossero equivalenti, senza esplicitarne il costo, o senza specificare se, ad esempio, il farmaco citato ha documentazione di efficacia su esiti importanti (infarti, ictus, mortalità) o se abbassa solo la pressione arteriosa. 

Nel panorama nazionale è emblematico il classico esempio delle Linee Guida ESC sull’ipertensione. Può addirittura capitare – come nel caso delle recenti Linee Guida dell’USPSTF sull’osteoporosi – che l’analisi delle evidenze porti al risultato della mancanza di evidenze a favore dello screening ⁵ ed il documento della Linea Guida riporti la raccomandazione allo screening mediante densitometria ^6, non rispecchiante le conclusioni della revisione sistematica. Le Autorità Sanitarie canadesi hanno dovuto sconfessare le raccomandazioni di una Linea Guida elaborata da una Società scientifica Nazionale circa l’impiego di pregabalin nel dolore della neuropatia diabetica. La Società scientifica aveva considerato “soltanto” i dati pubblicati mentre l’Agenzia Nazionale aveva considerato “tutti” i risultati, anche non pubblicati consapevole della possibilità di raccomandazioni viziate dal “reporting bias”, cioè dal fatto che i risultati sfavorevoli non erano stati pubblicati. L’aiuto “disinteressato” alle Società Scientifiche (oltre che alle Associazioni di Pazienti) rappresenta uno strumento importante nelle strategie di penetrazione dell’Industria. La sperimentazione clinica dei farmaci è governata dall’Industria, alla quale dobbiamo la maggior parte degli sforzi nella ricerca per la sintesi di nuovi princìpi attivi. Ovviamente hanno maggiore diffusione e rilievo le ricerche con esito favorevole con la tendenza a ritardare o omettere la pubblicazione dei dati sfavorevoli. Senza gridare allo scandalo, è stato dimostrato che la possibilità di conseguire esiti favorevoli è più frequente nelle ricerche condotte o sponsorizzate dall’industria rispetto alle ricerche indipendenti ⁷. Il "nuovo mostro" veste (quando può) con gli abiti griffati della grande rivista e porta i nomi dei guru di settore mentre veicola un messaggio sostenuto da dati raccolti in modo finalizzato ad aumentarne il consumo o a volte addirittura manipolati ad arte. Un mondo sotterraneo è stato fatto emergere dalle indagini conseguenti a scandali clamorosi: il modo di favorire o “fabbricare” la pubblicazione di risultati è chiaramente leggibile in atti processuali dove va in scena una vergogna che potevamo immaginare, ma che così è stata resa ben leggibile.. per chi vuol leggerla, ovviamente ^8. La conduzione delle ricerche cliniche può essere commissionata a Società specializzate che con grande professionalità possono occuparsi di tutto: dal disegno dello studio alla raccolta ed elaborazione dati, fino alla scrittura degli articoli ed al loro inoltro alle riviste scientifiche. Gli articoli porteranno essenzialmente la firma di ”personaggi” clinici del settore, con nominativi che al momento giusto scompaiono – “Ghost” (i fantasmi che hanno scritto materialmente l’articolo) – e compaiono “Guest” (gli ospiti che appariranno ufficialmente nell’elenco degli autori). Questo sistema raggiunge spesso le “grandi” riviste che possono arrivare a pubblicare studi con metodologia inappropriata, lontani dalla trasferibilità dei risultati in condizioni cliniche “reali”. I dati vengono polverizzati in una moltitudine di pubblicazioni secondo la regola della “minima unità pubblicabile” con pubblicazione scandita ad orologeria per moltiplicare le “uscite”, riverberando l’attenzione sul farmaco. Completano l’accerchiamento le revisioni, spesso scritte da specialisti di settore e firmate da professori “apprezzati”, che vengono poi riverberate da una miriade di bollettini e pubblicazioni secondarie cartacee ed elettroniche. Qualche esempio da una ricchissima casistica.  Rimaniamo nella “Scuola” dell’osteoporosi dove si sono formate generazioni di “vecchi e nuovi mostri”. Cominciamo con l’uso quasi esclusivo di esiti “surrogati”, come la densità minerale ossea o i marcatori di metabolismo osseo, fino ai risultati fuorvianti ottenuti con popolazioni deliberatamente confondenti. La maggior parte dei risultati favorevoli nella prevenzione delle fratture è stata conseguita in prevenzione secondaria (in donne che avevano già avuto una frattura) al contrario nella pratica, il trattamento viene rivolto in genere in prevenzione primaria, cioè a donne che non hanno mai subìto fratture. La strategia del confondimento è quasi perfetta: arruolare persone con un criterio di inclusione ampio (esempio un T score <– 2,5) ed infarcire il campione di persone già fratturate che sono la minoranza nella pratica “reale” e fungeranno da traino al successo che verrà spalmato sull’intera popolazione quando in realtà il beneficio è limitato ai pazienti ad alto rischio ^9. Un altro esempio di questa tecnica di confondimento è lo studio PROSPER. La pravastatina è stata somministrata in una popolazione anziana per dimostrarne l’efficacia nel ridurre gli esiti cardiovascolari in una fascia d’età che non aveva ancora risultati al riguardo. Nel riassunto leggiamo che i pazienti in cura con pravastatina presentano un rischio di eventi ridotto rispetto ai trattati con placebo concludendo che la pravastatina è efficace nella popolazione anziana. Lo studio aveva arruolato maschi e femmine sia in prevenzione primaria che secondaria: l’analisi dei dati disaggregati (non riportata nel riassunto) mostra come il beneficio fosse limitato alla popolazione a maggior rischio: maschi ed ex infartuati, la popolazione femminile e quella in prevenzione primaria non aveva alcun beneficio ¹⁰. La grande efficacia dei “nuovi mostri” risiede nella loro elusività poiché le informazioni sulle caratteristiche dei pazienti studiati sono normalmente desumibili solo dalla attenta lettura delle sezioni Materiali e Metodi, a volte scritte con caratteri piccoli piccoli piccoli come i contratti di Paperon de’Paperoni per il malcapitato Paperino di Disneyana memoria. L’unica difesa dai “nuovi mostri”, quelli che si presentano con gli abiti seriosi della qualità mistificata, è nella lettura attenta delle fonti di informazione, un procedimento che richiede tempo, quel tempo che i generatori di “mostri” si augurano che i medici non riescano a trovare. Investire in quel tempo, in questa attenzione è l’essenza del vivere la medicina al passo coi tempi ed è lo scopo primario di questo bollettino. Grazie al contributo dell’Industria, la traduzione di queste Linee-guida era disponibile sul tavolo dei medici italiani già all’indomani della loro pubblicazione in lingua inglese.

Bibliografia

1. Landefeld CS, Steinman MA The Neurontin legacy–marketing through misinformation and manipulation. N Engl J Med. 2009; 360: 103-6.
2. Vedula SS et al Outcome reporting in industry-sponsored trials of gabapentin for off-label use. N Engl J Med. 2009; 361:1963-71
3. Choudhry NK et al. Relationships between authors of clinical practice guidelines and the pharmaceutical industry. JAMA. 2002; 287: 612-17.
4. ESC Task Force Focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Eur Heart J (2012) 33, 2719–2747
5. Nelson HD et al. Screening for osteoporosis: an update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2010; 153: 99-111.
6. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for osteoporosis: U.S. preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med. 2011; 154: 356-64
7. Davidson RA. Sources of funding and outcomes of clinical trials. J Gen Intern Med. 1996; 1: 1550–1558
8. Ross JS et al Guest authorship and ghostwriting in publications related to rofecoxib: a case study of industry documents from rofecoxib litigation. JAMA. 2008; 299: 1800-12.
9. McClung MR et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women N Engl J Med. 2001; 344: 333-40.
10.Shepherd J et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 1623-30.

Data di Redazione 04/2013