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Per molti farmaci oncologici di recente commercializzazione il bilancio tra i benefici e i rischi risulta non chiarito in modo definitivo, per il limitato numero di prove di efficacia e sicurezza con cui vengono registrati. La Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali dell'Emilia Romagna ha perciò costituito, su indicazione della Commissione Regionale del Farmaco (CRF), un gruppo di lavoro stabile, multidisciplinare di cui fanno parte oncologi, ematologi, palliativisti, internisti, medici di medicina generale, farmacisti, medici di organizzazione e metodologi (GReFO, Gruppo Regionale sui Farmaci Oncologici), con l'obiettivo di valutare l'efficacia e sicurezza di specifici farmaci. La CRF indica i farmaci che necessitano di approfondimenti o della definizione di raccomandazioni da parte del Panel GReFO rispetto a farmaci che vengono immediatamente inseriti nel Prontuario regionale. La metodologia di lavoro adottata dal gruppo di lavoro è illustrata nel riquadro finale. La CRF ha incaricato il GReFO di formulare raccomandazioni evidence-based sull'eribulina per l'indicazione registrata, al fine di individuarne gli usi appropriati. La raccomandazione è stata pubblicata a luglio 2012 1-2.
Quesito clinico:
Nei pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, è raccomandabile l'impiego di eribulina dopo progressione ad almeno due linee chemioterapiche (comprendenti un'antraciclina, un taxano e capecitabina)?
Evidenze disponibili
1 solo studio registrativo (fase III): RCT in aperto su 762 pazienti con neoplasia mammaria recidivata localmenteo metastatica, precedentemente trattate anche con capecitadina (73%), in cui l'eribulina ha mostrato rispetto al braccio di confronto (scelta del medico), in terza linea di terapia, un aumento della sopravvivenza mediana di circa 2.5 mesi (13.1 mesi rispetto a 10.6, HR=0.81, 95%CI: 0.66-0.99). Le tossicità più comuni in entrambi i bracci sono state l'astenia (nel 54% in trattamento con eribulina e nel 40% del braccio di confronto) e la neutropenia (rispettivamente 52% vs 30%); la neutropenia febbrile è più frequente nelle pazienti trattate con eribulina (5% vs 2%). Le morti correlate al trattamento sono state dell'1% in entrambi i bracci 3.
Qualità delle Evidenze
MODERATA Per problemi di trasferibilità dei risultati e per la disponibilità di un unico studio clinico di fase III, la qualità complessiva delle evidenze è stata considerata MODERATA (è probabile, cioè, che ulteriori studi possano modificare la stima degli effetti del trattamento).
Bilancio benefici/rischi
FAVOREVOLE/INCERTO 6 membri del panel hanno considerato il rapporto benefici/rischi favorevole e 5 incerto.
Raccomandazione
POSITIVA DEBOLE 6 membri hanno espresso un giudizio di “positiva debole”, 3 membri di “negativa debole” e 2 di “positiva forte”.
Nelle pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo progressione ad almeno due linee chemioterapiche (comprendenti un'antraciclina, un taxano e capacitabina) e con Performance Status 0-1, l'eribulina può essere utilizzata.
POSITIVA DEBOLE 6 membri hanno espresso un giudizio di “positiva debole”, 3 membri di “negativa debole” e 2 di “positiva forte”.
Nelle pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo progressione ad almeno due linee chemioterapiche (comprendenti un'antraciclina, un taxano e capacitabina) e con Performance Status 0-1, l'eribulina può essere utilizzata.
Tasso di utilizzo atteso
Intorno al 50% delle pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico con un buon Performance Status (PS 0-1), dopo fallimento di almeno 2 linee chemioterapiche comprendenti antraciclina, taxano e capecitabina.
Metodologia gruppo GReFO
Il Panel formula le raccomandazioni con un approccio per quesiti e risposte, in alcuni casi le raccomandazioni vengono suddivise per sottogruppi di pazienti per rispondere alle reali necessità cliniche. Per la formulazione delle raccomandazioni si utilizza il metodo GRADE [4-5], un metodo di grading, sistematico e trasparente, che definisce in una prima fase la qualità delle evidenze, poi il rapporto benefici/rischi per giungere successivamente alla forza delle raccomandazione. Per una descrizione analitica della metodologia GRADE si vedano gli articoli pubblicati sul sito del GRADE working group. Infine, al Panel GReFO viene chiesto di definire criteri e indicatori di uso atteso sia come strumento per il monitoraggio della aderenza alle raccomandazioni sia per una definizione indicativa del numero di pazienti da trattare. L’impegno assunto dal Panel è di produrre raccomandazioni in un tempo relativamente breve (indicativamente 3-4 mesi per ogni farmaco) al fine di essere tempestivi nella definizione del ruolo nella pratica clinica di farmaci potenzialmente innovativi.
Gli step per le raccomandazioni
| Definizione del quesito clinico e analisi del contesto | ||
| 1. Qualità delle evidenze | Definizione degli outcome rilevanti per la valutazione della qualità delle evidenze. | |
| Revisione sistematica della letteratura e sintesi delle evidenze (tabelle grade). | ||
| Valutazione della qualità metodologica classificata in: ALTA , MODERATA, BASSA e MOLTO BASSA. Partendo dalla qualità teoricamente alta di uno studio randomizzato, la qualità si può abbassare per alcuni fattori: bias nella conduzione e analisi dello studio, trasferibilità, incoerenza tra studi, stime imprecise, scelta del gruppo di controllo. | ||
| 2. bilancio benefici/rischi | Favorevole/ incerto/ sfavorevole Definito principalmente sulla base delle evidenze disponibili e della loro qualità metodologica ma anche sulla base di eventuali problemi di trasferibilità e fattibilità. Espresso con votazione del panel. | |
| 3. forza della raccomandazione e indicatori di monitoraggio | Raccomandazioni (espresse con votazione del panel) | Tasso di utilizzo atteso |
| positiva forte | > 60-70% | |
| positiva debole | 30-60% | |
| negativa debole | 5-30% | |
| negativa forte | < 5% | |
Un elemento innovativo del metodo GRADE è il fatto che vengono considerati nella valutazione della qualità metodologica, oltre ai consolidati “risk of bias”, due dimensioni altrettanto importanti: la coerenza fra gli studi disponibili e la trasferibilità ai pazienti reali. Infine è da ricordare che il GRADE è un sistema flessibile che non vincola la forza della raccomandazione alla specifica qualità delle evidenze o ad uno specifico rischio, si può giungere a raccomandazioni positive forti in presenza di qualità delle evidenze anche basse se giustificate da un bilancio benefici/rischi favorevole e/o dall’assenza di valide alternative terapeutiche.
1. EMA. Eribulina (Halaven®). Public assessment report 2011. Disponibile online all’indirizzo: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002084/human_med_001427.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.
2. Gruppo Regionale Farmaci Oncologi (GReFO). Raccomandazioni evidence-based. Eribulina nel tumore della mammella localmente avanzato o metastatico. (III linea di terapia o successive). Luglio 2012. Disponibile online: (http://www.saluter.it/documentazione/ptr/elaborati/163_eribulina_raccomandazioni. pdf/view).
3. Cortes J et Al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011; 377:914-23.
4. http://www.gradeworkinggroup.org/
5. De Palma et Al. Developing Clinical Recommendations for Breast, Colorectal, and Lung Cancer Adjuvant Treatments Using the GRADE System: A Study From the Programma Ricerca e Innovazione Emilia Romagna Oncology Research Group. J Clin Oncol. 2008; 26:1033-1039.
Data di Redazione 12/2012