Certolizumab pegol

Cimzia UCB Pharma

Da conservare in frigorifero (2°C-8°C)
Classe H. Farmaco ospedaliero. Disponibile in farmacia a carico del cittadino .

Indicazioni registrate: In combinazione con metotrexato (MTX) per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva di grado da moderato a grave in pazienti adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), incluso il metotrexato, sia risultata inadeguata. In monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando un trattamento continuativo con MTX sia inappropriato.

Proprietà farmacologiche
Certolizumab pegol è un frammento Fab di un anticorpo ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di necrosi tumorale (TNF alfa) coniugato con polietilenglicole (PEG). E’ stato registrato nell’ottobre del 2009 tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dell’artrite reumatoide (AR) sia in associazione al metotrexato (MTX) che in monoterapia in caso di intolleranza al MTX¹. In due precedenti occasioni (nel novembre del 2007 e nel marzo del 2008), l’EMA aveva espresso parare negativo alla richiesta di immissione in commercio per il trattamento del morbo di Crohn grave, giudicando i benefici del certolizumab non superiori ai suoi rischi². La FDA statunitense ha invece approvato il farmaco per questa indicazione. Il TNF-alfa è una citochina pro-infiammatoria. Gli anticorpi e i frammenti anticorpali che legano il TNF alfa bloccano la cascata infiammatoria. Certolizumab è uno dei due bracci della Y della molecola dell’anticorpo chiamato Fab (Fragment antigen binding) che contiene un sito di combinazione con l’antigene. A differenza di infliximab e adalimumab che sono anticorpi completi, non contiene il frammento cristallizzabile (Fc) e quindi non induce una citotossicità mediata dal complemento o mediata dalle cellule T anticorpo-dipendente, né induce apoptosi in linfociti e granulociti o granulazione dei neutrofili. Gli effetti di queste differenze nel meccanismo d’azione di questi farmaci non sono state stabilite. Somministrato per via sottocutanea, il certolizumab si lega sia al TNF solubile che a quello di membrana. La pegilazione, riducendo la clearance renale e la proteolisi, ne rallenta l’eliminazione; l’emivita plasmatica è di circa 14 giorni³. Il farmaco contiene composti proteici e viene prevedibilmente degradato a peptidi e aminoacidi ed eliminato per via renale. Non vi sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave³.

Efficacia clinica
Terapia in associazione a MTX
L’efficacia e la sicurezza di certolizumab sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, verso placebo, in pazienti di età superiore o uguale a 18 anni con AR attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR): RA-I (RAPID 1)⁴ e RA-II (RAPID 2)⁵. I pazienti presentavano almeno 9 articolazioni tumefatte e dolenti e una malattia attiva da almeno 6 mesi, con valori di VES superioere o uguale 30 mm/h o CRP >15 mg/l. In entrambi gli studi, i pazienti erano in trattamento con metotrexato (MTX) orale da almeno 6 mesi ad una dose stabile superiore o uguale a 10 mg/settimana da almeno 2 mesi. I pazienti (982 nel primo studio e 619 nel secondo), di età media di 52 anni, sono stati randomizzati a certolizumab per via sottocutanea 400 mg alle settimane 0, 2 e 4, seguiti da 200 mg o 400 mg ogni 2 settimane o a placebo. La durata del trattamento è stata rispettivamente di 52 e 24 settimane. Il protocollo prevedeva che i pazienti con risposta insufficiente (miglioramento a settimana si ritirassero dallo studio. Il tasso di sospensioni per inefficacia è stato del 21% e 17% con certolizumab 200 mg e 400 mg vs 63% con placebo nello studio RAPID-1 e del 21%, 21% vs 81% nello studio RAPID-2. La misura di esito principale dei due studi consisteva nella risposta ACR20, definita come riduzione minima del 20% delle articolazioni tumefatte o dolenti, associata ad un miglioramento analogo di 3 su 5 criteri addizionali: valutazione globale da parte del medico, valutazione globale da parte del paziente, intensità del dolore, capacità funzionale (Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) e indici di fase acuta (CRP e VES) alla settimana 24. Nei due studi, l’analisi dei dati effettuata col criterio dell'”intention to treat” ha evidenziato differenze significative con placebo nelle risposte ACR20 a partire dalla 1^a e 2^a settimana sino al termine degli studi.
Certolizumab si è dimostrato superiore al placebo anche nelle risposte ACR50 e ACR70. Un altro end point principale dello studio RAPID-1 consisteva nel danno strutturale articolare valutato radiografica-mente ed espresso come variazioni del punteggio totale Sharp modificato (mTSS) che quantifica l’estensione delle erosioni ossee e il restringimento dello spazio articolare: più alto è il punteggio maggiore è il danno articolare⁴. Alla settimana 52, i pazienti trattati con certolizumab hanno mostrato una progressione radiografica significativamente più bassa rispetto ai pazienti che ricevevano placebo con una variazione del mTSS rispetto al basale di 0,4 e 0,2 unità (certolizumab 200 mg e 400 mg) vs 2,8 unità (placebo). Rispetto al placebo, certolizumab ha migliorato in misura significativa anche i singoli parametri addizionali ACR, dal numero delle articolazioni dolenti, alla VES, alla valutazione soggettiva dello stato di salute. Un numero significativamente più alto di pazienti del gruppo certolizumab ha inoltre riportato un miglioramento della capacità funzionale sulla base del questionario HAQ-DI. Il trattamento con certoluzimab si è associato anche ad un aumento della produttività lavorativa, sia intra- che extra-domiciliare e delle attività sociali⁶.
Monoterapia
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, 220 pazienti con AR che non avevano ottenuto una risposta clinica soddisfacente con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), sono stati trattati con certolizumab pegol 400 mg o con placebo per via sottocutanea ogni 4 settimane⁷. L’end point primario a 24 settimane (risposta ACR20) è risultato significativamente maggiore con certolizumab che con placebo (45,5 vs 9,3). Differenze statisticamente significative sono stata osservate anche nell’ACR50 e ACR70 nonché nelle altre misure di esito secondarie.

Effetti indesiderati
Negli studi, il tasso di sospensioni di certolizumab per comparsa di reazioni avverse è stato del 5%³. Le infezioni hanno rappresentato gli effetti indesiderati più frequenti. L’incidenza di nuove infezioni è stata 0,91 per paziente/anno nel gruppo certolizumab e 0,72 per paziente/anno nel gruppo placebo. Le infezioni sono consistite principalmente in infezioni delle vie aeree superiori e inferiori, del tratto urinario e infezioni da herpes. Nei pazienti trattati con certolizumab sono risultati più numerosi anche i casi gravi (0,06 per paziente/anno) rispetto al gruppo placebo (0,02 per paziente/ anno)³. Le infezioni gravi comprendevano sepsi (inclusa insufficienza multi-organo e shock settico), tubercolosi e infezioni opportunistiche (es. istoplasmosi, pneumocistosi, nocardiosi, candidiasi ed herpes zoster disseminato). Alcuni di questi eventi sono stati mortali. Cefalea, ipertensione e lombalgia hanno interessato ciascuna una percentuale di pazienti compresa tra l’1% e il 10%. Stessa incidenza tra l’1% e il 10% hanno avuto le reazioni avverse a carico del sistema ematologico (leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia). Le patologie cardiache come cardiomiopatie (incluso lo scompenso), ischemie coronariche, aritmie (inclusa la fibrillazione atriale), palpitazioni hanno interessato in totale meno di 1 paziente su 100³. Negli studi, esclusi i tumori della cute non-melanoma, sono state osservate 30 neoplasie maligne, compresi 3 casi di linfoma. L’incidenza complessiva stimata di neoplasie maligne è di 725/100.000 persone/anno rispetto ad una incidenza media nella popolazione generale di 595/100.000.
La percentuale di pazienti con anticorpi verso certolizumab è stata del 7,7%. Un modello farmacodinamico basato sui dati degli studi clinici di fase III prevede che circa il 15% dei pazienti sviluppi anticorpi in 6 mesi al regime posologico raccomandato³. Questo numero diminuisce con l’aumento della dose concomitante di metotrexato. L’1,5% dei pazienti ha manifestato dolore nella sede di iniezione, ma nessuno ha sospeso il trattamento per questo problema.

Controindicazioni
Certolizumab è controindicato in caso di insufficienza cardiaca moderata o grave (classe NYHA III e IV).

Avvertenze
L’RCP del farmaco raccomanda cautela nell’utilizzare certolizumab nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe NYHA I/II)³.

Dosaggio: 400 mg (2 iniezioni da 200 mg ciascuna in un giorno) alle settimane 0, 2 e 4, seguita da una dose di mantenimento di 200 mg ogni 2 settimane. I dati clinici indicano che la risposta clinica viene raggiunta entro 12 settimane di trattamento.

Costo

Bibliografia
1. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report (EPAR). Certolizumab pegol (Cimzia). Procedure No. EMEA/H/001037 2009.www.emea.europa.eu/.
2. Questions and answers on recommendation for the refusal of the marketing authorisation for CIMZIA. Doc. Ref. EMEA/CHMP/145497/2008. www.emea.europa.eu/.
3.Cimzia.Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
4.Keystone E et al. Certolizumab pegol + methotrexate is significantly more effective than placebo + methotrexate in active rheumatoid arthritis. Findings of 52-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 2008; 58:3319-29.
5.Smolen JS et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus metho-trexate in active rheumatoid arthritis: The RAPID e Study. Ann Rheum Dis 2009;68:797-804.
6.Kavanaugh A et al. Effect of certolizumab pegol with methotrexate on home and work place productivity and social activity in patients with active rheumatoid arthtritis. Arthritis Care Res 2009; 61:1592-600.
7.Fleischmann R et al. Efficacy and safety o certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous diseasemodifying antirheumatic therapy: the FAS4WARD study. Ann Rheum Dis 2009; 68:805-11.
8. Trattamento dell’artrite reumatoide nell’adulto. Linee guida terapeutiche n.2, marzo 2010. Regione Emilia Romagna.

Data di redazione 02/2011