Bazedoxifene

Conbriza    Wyeth Europa Ltd
 

Classe A del PTN
 

Indicazioni registrate: Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale in donne con aumentato rischio di fratture. E’ stata dimostrata una significativa riduzione nell’incidenza delle fratture vertebrali; non è stata stabilita l’efficacia sulle fratture dell’anca.

Proprietà farmacologiche
Il bazedoxifene è un modulatore selettivo dei recettori per gli estrogeni (SERM), registrato con procedura centralizzata europea nel trattamento dell’osteoporosi post-menopausale in donne con aumentato rischio di fratture¹.
Come il raloxifene, il bazedoxifene agisce come agonista e/o antagonista recettoriale a seconda del tipo di cellula e tessuto. I suoi effetti sono simil-estrogenici a livello dell’osso (riduzione dei marcatori biochimici del turnover osseo e del riassorbimento) e fegato (riduzione di colesterolo LDL e lipoproteine) e anti-estrogenici su endometrio e mammella.
Somministrato per via orale, il bazedoxifene ha una bassa biodisponibilità (7-16%) a causa di un metabolismo di primo passaggio epatico. Raggiunge livelli plasmatici massimi in circa 2 ore e concentrazioni di steady-state dalla seconda settimana di assunzione giornaliera. Dopo metabolizzazione a livello epatico (glucuronazione), viene eliminato pressoché totalmente sotto forma di metaboliti con la bile e le feci, in misura minima con le urine (1%)¹. Ha una emivita di circa 30 ore^1,2.  

Efficacia clinica
L’efficacia del bazedoxifene nel trattamento dell’osteoporosi è stata valutata in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, verso placebo e con controllo attivo, della durata di 3 anni^1,3. Il protocollo originario che prevedeva l’inclusione di donne osteoporotiche in postmenopausa con almeno una frattura vertebrale asintomatica (morfometrica) lieve (secondo un criterio semiquantitativo), ha subito un emendamento (di 5 totali) che ha esteso l’arruolamento alle donne senza fratture con T-score tra -2,5 e -4 alle vertebre lombari (LS) o al collo del femore (FN)¹. Nello studio, 7.492 donne, con età media di 66 anni e un tempo medio di 19,5 anni dall’inizio della menopausa, sono state randomizzate a bazedoxifene 20 mg e 40 mg/die, raloxifene 60 mg/die e placebo. Il 56% delle partecipanti presentava una frattura vertebrale, mentre il T-score medio al basale per LS e FN era rispettivamente -2,4 e -1,7. Tutte le pazienti assumevano ogni giorno 1.200 mg di calcio elementare e 400 UI di vitamina D.
Dopo 3 anni, l’incidenza cumulativa di nuove fratture vertebrali documentate radiograficamente (misura di esito principale) è risultata più bassa con bazedoxifene 20 mg e 40 mg (2,3% e 2,5%) e raloxifene 60 mg (2,3%) rispetto a quanto rilevato con placebo (4,1%), mentre non vi è stata nessuna differenza nelle fratture cliniche. La differenza con placebo dei due trattamenti attivi è risultata statisticamente significativa solo nel sottogruppo di pazienti con almeno una frattura al baseline (2,6%, 2,8% e 2,7% vs. 4,8%).
L’incidenza di fratture non vertebrali (end point secondario) è stata simile tra i gruppi trattati con bazedoxifene 20 mg e 40 mg (4,7% e 4,5%), raloxifene 60 mg (4,8%) e placebo (5,2%)¹. In una analisi post-hoc condotta su un sottogruppo di donne ad alto rischio di fratture non vertebrali (T-score per FN <-3), il rischio relativo di fratture non vertebrali è diminuito all’aumentare delle probabilità di frattura. A 3 anni, l’aumento di densità minerale ossea (BMD) a livello delle vertebre lombari (end point secondario) è stato maggiore con bazedoxifene 20 mg e 40 mg (1,3% e 2,1%) rispetto a placebo (0,4%).
Un altro studio randomizzato, definito “di prevenzione” dell’osteoporosi, realizzato su 1.583 donne in postmenopausa (età media 58 anni; media di 11 anni dall’inizio della menopausa), ha confrontato gli effetti sulla BMD di bazedoxifene (10, 20 e 40 mg al giorno), raloxifene (60 mg al giorno) e placebo per un periodo massimo di 2 anni¹. Tutte le partecipanti presentavano un T-score basale a livello LS o FN compreso tra -1 e -2,5 e assumevano da 600 a 1.200 mg di calcio al giorno. Nelle pazienti trattate con bazedoxifene e raloxifene, la BMD a livello vertebrale e femorale è rimasta invariata, mentre nelle donne trattate con placebo si è osservata una perdita ossea significativa. La differenza di BMD nel tratto lombare della colonna tra bazedoxifene 20 mg e raloxifene e placebo è stata significativa a 6 mesi e si è mantenuta a 2 anni (rispettivamente 1,4% e 1,5%)¹. Il trattamento con bazedoxifene e con raloxifene ha determinato anche una significativa riduzione dei marcatori sierici di riassorbimento osseo (C-telopeptide) e di formazione ossea (osteocalcina) rispetto al placebo⁴.  

Effetti indesiderati
Le pazienti trattate con la dose registrata di bazedoxifene (20 mg/die) sono state 1.886 nello studio della durata di 3 anni e 322 nello studio di 2 anni. Le reazioni avverse che hanno avuto una incidenza statisticamente superiore al placebo con entrambi i SERM sono state le vampate di calore (14% con bazedoxifene e 13% con raloxifene vs 7% con placebo) e gli spasmi muscolari, inclusi i crampi alle gambe (11% e 11% vs 8% con placebo). Solo nell’1% delle pazienti questi effetti indesiderati sono stati di intensità tale da portare all’interruzione del trattamento¹. Eventi avversi che hanno interessato una percentuale compresa tra l’1% e il 10% delle pazienti sono consistiti in reazioni di ipersensibilità, orticaria, sonnolenza, secchezza della bocca, edemi periferici.
Nello studio di maggiori dimensioni e durata, il numero complessivo di eventi tromboembolici (trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi venosa retinica) è stato basso, ma il rischio è risultato superiore con bazedoxifene. Dei 52 casi totali (compresi i 15 associati a bazedoxifene 40 mg), 16 sono stati rilevati nel gruppo bazedoxifene 20 mg (0,7%), 11 nel gruppo raloxifene (0,5%) e 10 nel gruppo placebo (0,5%)¹. L’incidenza per 1.000 donne/anno durante il periodo di 3 anni è stata 3,2 nel gruppo bazedoxifene 20 mg e 1,7 nei gruppi raloxifene e placebo, pari ad un rischio relativo di 1,9¹. Il rischio relativo è diminuito nei 3 anni da 3 (1° anno) a 2,5 (2° anno) a 0,3 (3° anno). L’RCP sconsiglia l’uso di bazedoxifene nelle donne con fattori di rischio tromboembolico (es. età avanzata, obesità, immobilizzazione prolungata)². Nei 3 anni, l’incidenza di eventi ischemici cerebrali è stata simile nei vari gruppi; i casi di ictus sono stati 2,6 per 1.000 donne/anno con bazedoxifene 20 mg e raloxifene e 3,0 per 1.000 donne/anno con placebo¹. Lo studio è proseguito per altri 2 anni, con mantenimento del gruppo placebo, sospensione del braccio bazedoxifene 60 mg e passaggio progressivo dei pazienti trattati con 40 mg a 20 mg, per complessivi 3.146 pazienti⁵. I dati osservati nell’estensione a 5 anni confermano il profilo degli effetti indesiderati del farmaco.

Effetti sul turnover osseo e sull’istomorfometria ossea
Nello studio di 3 anni sono state effettuate 121 biopsie ossee ottenute dalla cresta iliaca (57 nei gruppi bazedoxifene 20 e 40 mg, 32 nel gruppo raloxifene e 32 nel gruppo placebo) dopo 24 o 36 mesi di trattamento¹. La valutazione istologica delle biopsie ossee ha rivelato la formazione di normali ossa lamellari in tutti i soggetti trattati. Non c’è stata evidenza di osteomalacia, fibrosi peritrabecolare o midollare, tossicità cellulare o osso intrecciato (woven bone) in nessuno dei campioni esaminati¹. La valutazione istomorfometrica ha mostrato una normale mineralizzazione come evidenziato dalla presenza di spessore normale dell’osteoide, normale tempo di mineralizzazione e tasso di apposizione minerale.

Effetti sull’utero e sul seno
Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi, dopo 2 anni, l’ecografia transvaginale effettuata su 753 partecipanti ha mostrato variazioni minime nello spessore endometriale, senza differenza tra i gruppi^1,6. A 3 anni è stato osservato un solo caso di iperplasia endometriale in ognuno dei gruppi, mentre i casi di cancro endometriale sono stati 1 con raloxifene e 3 con placebo¹. L’incidenza di eventi avversi correlati al seno (compresa la dolorabilità al tatto) è risultata simile al placebo. Ci sono stati 5 casi di cancro nel gruppo bazedoxifene 20 mg (1,09 per 1.000), 7 casi nel gruppo raloxifene (1,55 per 1.000) e 8 casi nel gruppo placebo (1,74 per 1.000)¹.

Effetti sul metabolismo dei lipidi
Dopo 3 anni di trattamento, bazedoxifene 20 mg e raloxifene si sono associati ad una riduzione del colesterolo LDL (-5,4 e -8,5% vs -1,6% con placebo) e ad un aumento del colesterolo HDL (+5,1% e +5,0% vs +2,5% con placebo). Le differenze sono state statisticamente significative rispetto al placebo. L’effetto sui trigliceridi è risultato invece simile al placebo⁶.

Dosaggio: una compressa al giorno, in qualsiasi momento della giornata.

Costo
Il trattamento con bazedoxifene (20 mg/die) ha un costo annuo di circa 430 euro. Un analogo trattamento con raloxifene (60 mg/die) ha un costo leggermente superiore, pari a 452 euro.

Bibliografia
1. European Medicines Agency (EMA). CHMP Assessment Report for Conbriza. Procedure No. EMEA/H/C/913: 49 pages. 19 February 2009. www.emea.europa.eu.
2. Conbriza. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Silverman SL et al. Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis: results from a 3-year, randomized, placebo-, and active-controlled clinical trial. J Bone Miner Res 2008; 23:1923-34.
4. Miller PD et al. Effects of bazedoxifene on BMD and bone turnover in postmenopausal women: 2-yr results of a randomized, double-blind, placebo-, and active-controlled study. J Bone Miner Res 2008; 23:525-35.
5. de Villiers TJ et al. Safety and tolerability of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 5-year, randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Osteoporosis Int 2011; 22:567-76.
6. Archer DF et al. Bazedoxifene, a selective estrogen receptor modulator: effects on the endometrium, ovaries, and breast from a randomized controlled trial in osteoporotic postmenopausal women. Menopause 2009; 16:1109-15.
7. Christiansen C et al. safety of bazedoxifene in a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase 3 study of postmenopausal women with osteoporosis. BMC Musculoskelet Disord 2010; 11:130.

  Data di redazione 12/2010