Liraglutide

Victoza     Novo Nordisk

Indicazioni registrate: trattamento di adulti affetti da diabete di tipo 2: in combinazione con metformina o una sulfanilurea in pazienti con controllo glicemico insufficiente nonostante la loro dose massima tollerata in monoterapia; in combinazione con metformina e una sulfanilurea o metformina e un tiazolidindione in pazienti con controllo insufficiente nonostante la terapia combinata con i due farmaci.

Proprietà farmacologiche
La liraglutide è un analogo del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) umano prodotto con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae¹. Il GLP-1 è un ormone endogeno incretinico che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta del pancreas.
La liraglutide è stata registrata tramite procedura centralizzata europea nel trattamento del diabete di tipo 2 non sufficientemente controllato da metformina più una sulfanilurea o da metformina e un glitazone. Si tratta del secondo agonista del GLP-1; il primo, l’exenatide (Byetta) è disponibile in Italia dal 2008. A differenza dell’exenatide che ha una breve durata d’azione e richiede 2 iniezioni sottocutanee ai pasti, la liraglutide ha un profilo farmacocinetico che consente un’unica somministrazione giornaliera, indipendentemente dai pasti^2,3.
Somministrato per via sottocutanea, il farmaco raggiunge il massimo delle concentrazioni plasmatiche in 9-14 ore e ha una emivita media di eliminazione di circa 13 ore^2,3. L’azione prolungata è resa possibile da 3 meccanismi: l’autoassociazione (che induce un assorbimento lento), il forte legame con le proteine plasmatiche (> 98%) e la maggiore stabilità nei confronti della peptidil-peptidasi IV che inattiva il GLP-1 nativo¹. L’età avanzata e l’insufficienza renale lieve (clearance creatinina > 60 ml/min) non condizionano significativamente i parametri farmacocinetici della liraglutide^4,5. L’RCP raccomanda di non impiegare il farmaco nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave¹.

Efficacia clinica
L’efficacia e la sicurezza della liraglutide sono state valutate in 6 studi clinici randomizzati, controllati, della durata di 26 settimane, condotti su oltre 4.000 pazienti con diabete di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato nonostante il trattamento con ipoglicemizzanti orali alle dosi massime tollerate^6–11(vedi Tabella riassuntiva). Gli studi hanno confrontato la liraglutide associata ad un antidiabetico orale con l’antidiabetico orale da solo^6–8, con l’insulina glargine⁹, con l’exenatide¹⁰ e col sitagliptin¹¹. In tutti gli studi, la misura di esito principale adottata consisteva nella riduzione dell’emoglobina glicosilata A_1c (HbA_1c) al termine del trattamento. I pazienti, di età media di 55-58 anni, presentavano un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 30 e 33 kg/m² e una pressione sistolica di 132-133 mmHg.

Verso ipoglicemizzanti orali
Il primo studio ha confrontato la liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) con la glimepride (4 mg/die) in 1.091 pazienti in trattamento con metformina (2g/die)⁶. Alla 26^a settimana, liraglutide e glimepride hanno prodotto la stessa diminuzione dell’HbA_1c(-1%). Nel secondo studio, 1.041 diabetici in trattamento con glimepride (2-4 mg al giorno) sono stati randomizzati a liraglutide o a rosiglitazone (4 mg/die)⁷. Al termine, le riduzioni dell’HbA_1c sono state -0,60%, -1,08%, -1,13% con liraglutide (0,6 mg, 1,2 mg e 1,8 mg) e -0,44% con rosiglitazone (una differenza statisticamente significativa). Nel terzo studio (n=533), l’aggiunta di liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) a metformina e rosiglitazone ha comportato un miglioramento del controllo glicemico, con una riduzione dell’1% dell’HbA_1c rispetto al placebo⁸.

Verso insulina
In uno studio, 581 pazienti con glicemia non sufficientemente controllata con le dosi massime di metformina (2g/die) e glimepride (4 g/die) sono stati trattati con liraglutide 1,8 mg/die, placebo (in doppio cieco) o insulina glargine una volta al giorno (dose media 24 UI) in aperto⁹. Alla 26^a settimana, le variazioni dell’HbA_1c rispetto al basale sono state -1,33% con liraglutide, -0,24% con placebo e –1,09% con insulina glargine.

Verso exenatide
Lo studio, in aperto, ha confrontato l’exenatide 10 mcg, somministrata due volte al giorno ai pasti con la liraglutide 1,8 mg in monosomministrazione giornaliera in 464 diabetici non controllati da una terapia con metformina alle dosi massime tollerate, con una sulfanilurea o con entrambi i farmaci¹⁰. La riduzione dell’HbA_1c è risultata significativamente maggiore con liraglutide (- 1,12% vs – 0,79%); la glicemia a digiuno è diminuita in misura superiore con liraglutide, mentre la glicemia postprandiale dopo colazione e cena si è ridotta maggiormente con exenatide.

Verso sitagliptin
In uno studio in aperto, 665 pazienti diabetici in trattamento con metformina > o =1.500 mg/die da almeno 3 mesi sono stati randomizzati a liraglutide 1,2 mg e 1,8 mg o a sitagliptin 100 mg per via orale. Dopo 26 settimane, liraglutide si è dimostrata superiore a sitagliptin nel ridurre l’HbA_1c: rispettivamente -1,24% (1,2 mg) e -1,50% (1,8 mg) verso -0,90%¹¹.

Misure di esito secondarie
Peso corporeo
Nelle varie sperimentazioni, i pazienti trattati con liraglutide hanno presentato una modesta riduzione del peso corporeo. In uno studio, la riduzione, dose-dipendente, è stata di 1,8 kg, 2,6 kg e 2,8 kg rispettivamente con 0,6 mg, 1,2 mg e 1,8 mg contro un aumento di peso di 1 kg con glimepride⁶. Il calo ponderale con le due dosi più alte è risultato significativamente maggiore di quello osservato con placebo (-1,5 kg). Rispetto all’aumento di peso di 1,6 kg registrato nel gruppo insulina glargine, il peso è diminuito in media di 1,8 kg nel gruppo liraglutide⁹. Il calo ponderale è risultato simile a quello indotto da exenatide (-3,2 kg vs -2,9)¹⁰ e superiore rispetto a quello associato a sitagliptin [-2,9 kg e -3,4 kg (1,2 mg e 1,8 mg) vs -1 kg]¹¹.

Pressione sistolica
La liraglutide si è associata ad una diminuzione della pressione arteriosa che spesso non è risultata significativamente inferiore a quella osservata con placebo o con gli altri farmaci di confronto. Nello studio comparativo, la riduzione pressoria è stata di 2,6 e 2,8 mmHg con liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) e 2,3 mmHg con rosiglitazone⁷. La diminuzione della pressione sistolica è stata analoga a quella indotta da exenatide (-2,5 mmHg e -2,0 mmHg)¹⁰ e da sitagliptin (-0,55 e -0,72 mmHg vs – 0,94 mmHg)¹¹ e al placebo (-4,0 mmHg e -1,4 mmHg) nello studio di confronto con l’insulina glargine (+0,5 mmHg)⁹. Le riduzioni pressorie registrate con l’uso di liraglutide possono essere dovute al calo ponderale più che ad un effetto specifico del farmaco.

Funzionalità delle cellule beta
Alcuni studi hanno valutato la funzionalità delle cellule beta misurata mediante il rapporto tra proinsulina e insulina e il modello di valutazione dell’omeostasi per la funzionalità delle cellule beta (HOMA-B). Queste misure sono migliorate in alcuni studi, ma non in tutti. In uno studio, ad esempio, non sono emerse differenze tra liraglutide e glimepride⁶. Trattandosi di indicatori (e non di misure dirette), questi parametri non possono però essere accettati come prove del miglioramento clinico della funzionalità delle cellule beta o come predittivi di una loro aumentata sopravvivenza sul lungo periodo.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza con liraglutide e tendenti a ridursi col tempo sono stati a carico dell’apparato gastrointestinale, in particolare nausea e diarrea (>10%), dispepsia, anoressia, vomito, dolore addominale e stitichezza (1-10%)¹. Un altro evento molto comune (>10%) è stato il mal di testa. Nello studio di confronto con exenatide, la liraglutide si è associata ad una minore incidenza di nausea: 3% vs 9%¹⁰. L’incidenza di reazioni avverse è stata invece più alta verso sitagliptin: 66% con 1,2 mg e 73% con 1,8 mg vs 58%¹¹. I drop out sono stati 7,8% vs 3,4% con i farmaci di confronto¹.
L’ipoglicemia, generalmente di lieve entità, è un altro effetto indesiderato comune. In uno studio di 52 settimane in cui la liraglutide è stata utilizzata in monoterapia (indicazione non registrata), non si sono verificati casi di ipoglicemia grave¹². Gli episodi gravi sono poco frequenti (0,02 eventi/paziente/anno) e pressoché totalmente legati all’uso in combinazione con una sulfanilurea.
Dati di studi clinici e osservazionali indicano che gli agonisti del GLP-1 sono associati alla comparsa di pancreatite acuta. Ai 44 casi (8 nella fase sperimentale e 36 nel post-marketing) segnalati nei pazienti trattati con exenatide, si vanno ad aggiungere i 3 casi rilevati con liraglutide negli studi registrativi¹³.
L’incidenza di eventi avversi tiroidei gravi (neoplasie, aumento dei livelli ematici di calcitonina, gozzo) è stata di 5,4 per 1.000 pazienti con liraglutide, 2,1 e 0,8 con placebo e i farmaci di confronto¹. La FDA ha chiesto alla ditta produttrice di effettuare uno studio epidemiologico di 5 anni e l’istituzione di un registro specifico per monitorare il rischio di carcinoma tiroideo¹⁴.

Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di liraglutide in gravidanza. Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva¹. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto.

Dosaggio: 0,6 mg al giorno, da aumentare dopo una settimana a 1,2 mg. La dose massima giornaliera è 1,8 mg.

Costo
Il costo annuale del trattamento con liraglutide varia da 1.777 euro (1,2 mg/die) a 2.666 euro (1,8 mg/die), mentre quello dell’exenatide è di 1.717 € (indipendentemente dal dosaggio di 5 mg o 10 mg due volte al giorno).

Bibliografia
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Data di redazione 10/2010