Ossibutinina transdermica

Kentera Innova Pharma

Classe C del PTN

Indicazioni registrate
Trattamento sintomatico dell’incontinenza urinaria da urgenza e/o dell’aumentata frequenza e urgenza urinaria in pazienti adulti affetti da vescica instabile (tenesmo vescicale).  

Proprietà farmacologiche
Kentera è una formulazione di ossibutinina in cerotti transdermici autorizzata tramite procedura centralizzata europea per il trattamento della vescica iperattiva; l’ossibutinina è già disponibile anche in compresse per questa indicazione. L’ossibutinina agisce da antagonista competitivo dell’acetilcolina sui recettori muscarinici e rilascia la muscolatura liscia della vescica. Il cerotto in plastica trasparente ha una superficie di 39 cm² e libera 3,9 mg di principio attivo nell’arco delle 24 ore¹. Dopo l’applicazione del cerotto, l’ossibutinina passa nel circolo sistemico mediante diffusione passiva attraverso lo strato corneo dell’epidermide: le concentrazioni plasmatiche aumentano per circa 24-48 ore raggiungendo il picco di 3-4 ng/ml². Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte durante la seconda applicazione e successivamente si mantengono tali per un massimo di 96 ore². L’ossibutinina somministrata per via orale viene metabolizzata principalmente dai sistemi enzimatici del citocromo P450, in particolare dal CYP3A4 presente nel fegato e nella parete intestinale. I metaboliti comprendono l’acido fenilcicloesil glicolico inattivo e la N-desetil-ossibutinina che è farmacologicamente attiva. La somministrazione transdermica di ossibutinina evita il metabolismo di primo passaggio riducendo la formazione del metabolita attivo N-desetil². Dopo essere stata ampiamente metabolizzata dal fegato, l’ossibutinina viene eliminata con le urine.

Efficacia clinica
In Europa e negli USA, l’1,5% circa degli adulti soffre di incontinenza urinaria da urgenza, generalmente dovuta a sindrome della vescica iperattiva, con una prevalenza analoga tra uomini e donne^2,3. Nella vescica iperattiva, i sintomi sono causati da contrazioni involontarie del muscolo detrusore durante la fase di riempimento del ciclo minzionale e si è ipotizzato che queste contrazioni siano mediate dalla stimolazione da parte dell’acetilcolina dei recettori muscarinici (M₃) presenti nella vescica. Bloccando tali recettori, i farmaci antimuscarinici possono ridurre le contrazioni involontarie del detrusore, migliorare i sintomi e aumentare la capacità vescicale. Questo rappresenta il razionale per il loro impiego nel trattamento dell’incontinenza urinaria da urgenza, ma la rieducazione vescicale e, nella donna, gli esercizi per il rafforzamento del pavimento pelvico rappresentano il trattamento di prima linea^4,5. Tre studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, hanno valutato l’efficacia dell’ossibutinina trans dermica in diverse popolazioni su un totale di 957 pazienti^6-8. La misura primaria di esito era rappresentata dalla riduzione (giornaliera o settimanale) degli episodi di incontinenza rispetto al basale. Nel primo studio, 70 donne e 6 uomini (età media 63 anni) con incontinenza da urgenza che avevano ottenuto un miglioramento dei sintomi con un precedente trattamento di 6 settimane con ossibutinina orale, sono stati randomizzati a ossibutinina transdermica, applicata 2 volte alla settimana, con l’ossibutinina orale a pronto rilascio, somministrata 2-3 volte al giorno⁶. Dopo 6 settimane, nei due gruppi la riduzione del numero di episodi giornalieri di incontinenza è stata simile: da 7,2 episodi all’ingresso nello studio a 2,4 e 2,6 rispettivamente con la formulazione transdermica e quella orale. La formulazione transdermica ha causato meno frequentemente xerostomia (38% vs. 94% con la preparazione orale). Il secondo studio, della durata di 12 settimane, ha confrontato i cerotti di ossibutinina (da 1,3, 2,6 e 3,9 mg al giorno) con placebo, applicati 2 volte alla settimana, in 520 pazienti (92% donne) con incontinenza da urgenza o mista⁷. Solo i cerotti da 3,9 mg/die si sono dimostrati più efficaci del placebo nel ridurre il numero settimanale di episodi di incontinenza: 19 episodi in meno (da 31) vs. 14,5 in meno con placebo (da 30). L’effetto indesiderato più comune è stato il prurito nella sede di applicazione (16,8% con la preparazione da 3,9 mg vs. 6,1% con placebo), mentre l’incidenza di xerostomia è stata analoga (7% vs. 8,3%). Il terzo studio, durato 12 settimane, ha confrontato i cerotti di ossibutinina da 3,9 mg/die, applicati 2 volte alla settimana, con la tolterodina orale a lento rilascio, al dosaggio di 4 mg/die, in 361 pazienti (93% donne) con vescica iperattiva associata ad incontinenza da urgenza che rispondevano al trattamento antimuscarinico in corso⁸. Rispetto al placebo, sia l’ossibutinina che la tolterodina hanno diminuito la frequenza giornaliera dell’incontinenza: 3 episodi in meno per entrambe vs. 2. Nel 14% dei pazienti che hanno utilizzato ossibutinina transdermica è comparso prurito nel sito di applicazione (vs. 4% con placebo). La xerostomia ha avuto una incidenza del 4,1% con ossibutinina transdermica rispetto al 7,3% con tolterodina e all’ 1,7% con placebo.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati nel corso degli studi clinici sono state le reazioni nella sede di applicazione, in particolare il prurito verificatosi nel 23,1% dei pazienti². L’8,4% dei pazienti che hanno utilizzato i cerotti di ossibutinina da 3,9 mg/die ha interrotto il trattamento per la comparsa di eventi avversi cutanei. Gli altri eventi avversi sono stati tipicamente di natura anticolinergica: secchezza della bocca, stitichezza, visione offuscata. Nell’unico, piccolo, studio comparativo con la forma orale, l’ossibutinina transdermica si è associata ad una minore incidenza di xerostomia⁶, ma nel confronto era stata utilizzata la preparazione a pronto rilascio, peggio tollerata di quella a rilascio modificato che, per questo motivo, viene unanimemente ritenuta preferibile^4,9.

Dosaggio: un cerotto applicato due volte a settimana (ogni 3-4 giorni).

Costo
In Italia, solo l’ossibutinina generica orale è prescrivibile in regime di SSN per il trattamento dell’incontinenza urinaria e limitatamente ai pazienti con disturbo minzionale correlato a patologie del sistema nervoso centrale (es. ictus, morbo di Parkinson, traumi, tumori, spina bifida, sclerosi multipla) (Nota AIFA 87). Per le altre forme di incontinenza, tutti i farmaci sono classificati in classe C e sono a totale carico del cittadino.

Farmaco Dosaggio giornaliero Costo annuo Ossibutinina transdermica (Kentera) 3,9 mg 2 volte alla settimana € 670 Fesoterodina (Toviaz) 4-8 mg una volta al giorno € 855-1.039 Solifenacina (Vesiker) 5-10 mg una volta al giorno € 737-887 Tolterodina a cessione immediata (Detrusitol) 2 mg 2 volte al giorno € 884 Tolterodina a lento rilascio (Detrusitol Retard) 4 mg una volta al giorno € 884 Trospio (Urivesc) 20 mg 2 volte al giorno € 633

Bibliografia
1. Kentera. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. European Medicines Agency. European Public Assessment Report (EPAR) for Kentera: Scientific Discussion: 22 pages. Procedure No. H/C/532 published 15/04/2010.
3. Irwin DE et al. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol 2006; 50:1306-15.
4. National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006. Urinary incontinence. www.nice.or.uk/CG40.
5. Shamliyan TA et al. Systematic review: randomized, controlled trials of nonsurgical treatments for urinary incontinence in women. Ann Intern Med 2008; 148:4 73.
6. Davila GW et al. A short-term, multicenter, randomized double-blind dose titration study of the efficacy and anticholinergic side effects of transdermal compared to immediate release oral oxybutynin treatment of patients with urge urinary incontinence. J Urol 2001; 166:140-5.
7. Dmokowski RR et al. Efficacy and safety of transdermal oxybutynin in patients with urge and mixed urinary incontinence. J Urol 2002; 168:580-6.
8. Dmokowski RR et al. Comparative efficacy and safety of transdermal oxybutynin and oral tolterodina versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary incontinence. Urology 2003; 62:237-42.
9. Hay-Smith J et al. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults. Cochrane Database Syst Rev 2005. Issue 3. N0 CD005429.

Data di redazione 06/2010