Prescrizioni off-label due anni dopo

A distanza di due anni dall'articolo pubblicato su IsF (2008; 32:72-8) che descriveva il percorso previsto dalla ASL di Reggio Emilia per far fronte alle frequenti richieste di prescrizioni off-label a carico del SSN, si è pensato di fare il punto della situazione, illustrando cosa è successo nei due anni intercorsi (2008-2009) sia in termini di valutazione di nuovi casi che di evoluzione dei "vecchi" casi.

I nuovi casi
Le richieste di farmaci off label esaminate dal gruppo tecnico nel periodo 2008-2009 sono state complessivamente 87. Per 21 casi (25%) non è stato possibile formulare un parere in quanto 5 domande si riferivano a malattie rare, 1 riguardava un farmaco soggetto a Nota AIFA, 2 farmaci di classe C. La commissione, inoltre, non ha ritenuto di propria competenza 7 casi per motivi vari (2 pazienti non residenti, 1 paziente seguito in regime di DH, 1 caso di competenza del comitato etico, 2 prescrizioni di farmaci soggetti a PT rilasciati da centri non autorizzati, 1 caso di difficoltà nella corretta gestione della terapia). In 2 occasioni il gruppo ha rimandato al medico curante la valutazione della appropriatezza del caso in quanto mancavano gli elementi necessari di giudizio; per 1 caso non ha ritenuto sufficientemente chiaro il quesito posto dal medico; per 7 casi ha chiesto al medico ulteriore documentazione (di questi, 3 sono stati rivalutati in seguito con esito negativo, 1 è stato rivalutato con esito positivo, 3 non sono più stati ripresentati al gruppo di lavoro). Delle altre richieste, 37 (42%) hanno ricevuto parere positivo con attivazione del percorso di erogazione diretta del farmaco; 7 (8%) sono state accolte, ma senza attivazione del percorso di erogazione; 22 (25%) hanno avuto risposta negativa.

Malattie neurologiche
Il 28% delle richieste esaminate ha riguardato malattie neurologiche, un terzo delle quali in pazienti sotto i 18 anni. I singoli casi vengono presentati in ordine cronologico nella Tabella 1.
Sono state valutate positivamente le richieste di tetrabenazina in pazienti affetti da disturbi discinetici anche in età pediatrica e le richieste di amantadina per il trattamento dell'astenia in pazienti affetti da sclerosi multipla. Sono state, invece, giudicate non appropriate le richieste di trazodone ed amitriptilina in età pediatrica per la mancanza di studi clinici a supporto. In questi casi, come in altri di particolare criticità, la commissione e la Direzione Sanitaria hanno ritenuto opportuno coinvolgere il Servizio Politica del Farmaco della Regione Emilia Romagna per un parere in proposito. Le richieste di erogazione di sumatriptan fiale ad un dosaggio giornaliero nettamente superiore a quello previsto dalla scheda tecnica del farmaco hanno imposto un lavoro capillare di ricostruzione delle singole "storie" che partivano da prescrizioni specialistiche originarie e mancavano di un unico interlocutore medico di riferimento. Pur riconoscendo l'estrema sofferenza e disagio sociale di questi pazienti, sulla base dei dati anamnestici e farmacologici, la commissione ha valutato negativamente le richieste. La cefalea risultava con ogni probabilità indotta da un uso continuativo a dosi crescenti di sumatriptan e la prosecuzione del trattamento avrebbe aggravato ulteriormente la situazione senza alcun beneficio per i pazienti. La commissione ha consultato i medici curanti per una presa in carico dei singoli casi e per una condivisione delle procedure di "disassuefazione" necessarie.

Disturbi psichiatrici
Le richieste di impiego off label in area psichiatrica sono state 7, pari all'8%, ed hanno riguardato per lo più pazienti sotto i 18 anni. Per 6 di queste è stato possibile esprimere un parere (sempre positivo). I casi valutati sono riportati nella Tabella 2. 
Il percorso di erogazione diretta è stato attivato sia in seguito alla richiesta di antipsicotici atipici per autismo, turbe comportamentali e sindrome di Gilles de la Tourette, che per terapia con SSRI in pazienti sotto i 18 anni. L'uso di sertralina e citalopram nel trattamento della depressione in pazienti di età inferiore a 18 anni è previsto in scheda tecnica per casi eccezionali, ma il gruppo ha pensato di coadiuvare il medico prescrittore nella gestione terapeutica, inserendo i pazienti in un percorso di monitoraggio con l'attivazione di un registro di follow up (condiviso dalla Regione Emilia Romagna). 

Patologie gastrointestinali
Le richieste per le malattie gastrointestinali sono risultate 15 (17%); vengono elencate nella Tabella 3. La maggior parte delle richieste, valutate con esito positivo, ha riguardato il trattamento con 6-mercaptopurina e metotrexato nel Crohn e nella colite ulcerosa steroido-dipendente. L'approfondimento delle richieste di lansoprazolo orodispersibile ha evidenziato che non si trattava di pazienti con difficoltà di deglutizione, come si poteva immaginare, e il parere della commissione è stato negativo dal momento che era possibile utilizzare in alternativa l'omeprazolo. Peraltro, anche in situazioni con difficoltà nell'ingestione di forme solide, esistono in commercio alcune formulazioni di omeprazolo in capsule che possono essere aperte e il cui contenuto, sciolto in soluzioni acide (es. succo di arancia), può essere assunto sotto forma liquida.

Patologie neoplastiche
Le richieste per pazienti affetti da patologie neoplastiche sono state 8 (9%). Per le 6 valutate è stato espresso parere positivo. La maggior parte delle domande ha riguardato la prescrizione di lenalidomide in pazienti affetti da linfoma mantellare, leucemia linfatica cronica e linfoma non Hodgkin mantellare. Per questi impieghi era già stato raccolto il parere positivo del Tavolo Oncologico AIFA.

Malattie endocrine
Le richieste per pazienti affetti da malattie endocrine sono state 6 (7%). Per 3 di queste è stato possibile esprimere un parere (sempre positivo). 
 

Malattie muscolo-scheletriche e del connettivo
Le richieste per pazienti affetti da malattie muscolo-scheletriche e del tessuto connettivo sono state 8 (9%). Per 5 di queste è stato possibile esprimere un parere. 

 

Malattie respiratorie
Le richieste per pazienti affetti da malattie respiratorie sono state 3 (3%). 

 

Patologie genito-urinarie
L'unica richiesta, riguardante l'uso del clorambucile nel trattamento della nefropatia membranosa idiopatica, sindrome nefrosica, è stata valutata positivamente.

Miscellanea
Le domande per pazienti affetti da malattie non classificabili all'interno delle precedenti categorie sono state 14 (16%). Per 9 di queste è stato possibile esprimere un parere. 
 

Follow-up
Dei 37 casi approvati che prevedevano la predisposizione della relazione periodica, a marzo 2010 9 non risultavano più in trattamento per la comparsa di effetti indesiderati associati al farmaco in uso. Le motivazioni che hanno indotto alla sospensione sono state per il metotrexato l'epatotossicità (1 caso); per la 6-mercaptopurina l'intolleranza gastrica (3 casi) e la leucopenia (1 caso); per il linezolid la tossicità ematologica (1 caso); per il clorambucile la leucopenia (1 caso); per la lenalidomide le reazioni cutanee e l'instabilità del paziente insofferente a proseguire il trattamento; per la ciclosporina non è stata descritta la ragione dell'interruzione.

I "vecchi casi": che fine hanno fatto?
Nel periodo luglio 2005-dicembre 2007, il gruppo tecnico ha giudicato favorevolmente 55 richieste; a gennaio 2008 solo 38 pazienti risultavano ancora in trattamento. Per i 30 casi per i quali la commissione aveva richiesto la redazione di una relazione periodica da parte del clinico sulla efficacia e tollerabilità del farmaco erogato, la verifica effettuata nel marzo 2010 ha evidenziato quanto segue:
-5 trattamenti risultavano ancora in corso (atorvastatina in paziente con CADASIL e sclerodermia; citalopram per depressione e disturbo del comportamento alimentare; micofenolato mofetile per interstiziopatia polmonare infiammatoria (2 pazienti); metotrexato per sclerosi multipla secondaria progressiva);
-15 trattamenti erano stati sospesi. In 6 casi per insuccesso terapeutico (lamotrigina nell'epilessia parziale; risperidone nel disturbo di alterato sviluppo psicologico e della condotta; metotrexato nel morbo di Chron ileo-colico; micofenolato mofetile nella glomerulonefrite membranosa idiopatica; metotrexato nella sclerosi multipla recidivante; risperidone nel disturbo pervasivo dello sviluppo e del comportamento; lamotrigina nella nevralgia del trigemino); in 4 casi per miglioramento clinico (omeprazolo nel reflusso gastroesofageo; micofenolato nella sindrome nefrosica da glomerulonefrite; naltrexone nel prurito intrattabile da cirrosi epatica; lamotrigina in bambino epilettico con pregressa meningoencefalite); in 1 caso per la comparsa di effetti indesiderati (alterata funzionalità epatica e renale con micofenolato in paziente affetto da miastenia gravis); in 2 casi il motivo non è stato dichiarato (risperidone nella sindrome di Gilles de la Tourette; topiramato nell'ipertensione endocranica idiopatica); in 1 caso il medico ha ritenuto "prudente" sospendere il trattamento (metotrexato in paziente con sclerosi multipla secondaria progressiva); 
-10 trattamenti risultavano ignoti (per 8 pazienti non sono state rinnovate le relazioni; per 2 pazienti le relazioni non sono mai pervenute).

Conclusioni
Rispetto ai 2 anni e mezzo precedenti, le richieste/anno giunte all'attenzione della commissione sono aumentate, probabilmente per il maggior coinvolgimento dei medici di medicina generale, informati in varie circostanze dell'esistenza di questo percorso di erogazione di farmaci off-label. Va sottolineato anche il fatto che alla commissione sono stati richiesti anche pareri tecnici relativamente a prescrizioni con dubbi di conformità rispetto a quanto previsto in scheda tecnica, emersi nel corso di controlli di routine effettuati dal Dipartimento Farmaceutico in collaborazione con il Dipartimento Cure Primarie. A fronte del maggior ricorso alla commissione, indice di aumentata sensibilità dei medici al problema della prescrizione off-label, permane la difficoltà a far rispettare ai medici coinvolti la procedura di monitoraggio che richiede relazioni periodiche sull'andamento clinico dei casi. L'elevato tasso di sospensioni dei trattamenti non rappresenta un fatto sorprendente considerando la gravità dei casi, in molti dei quali il trattamento richiesto rappresentava una delle ultime possibilità terapeutiche dopo il fallimento di altri tentativi. 

Informazioni sui Farmaci, Anno 2010, n.2