Interazioni tra farmaci

Due o più farmaci assunti contemporaneamente possono esercitare i loro effetti in modo indipendente o interagire. L'interazione può portare ad un potenziamento o ad un antagonismo della risposta o alla comparsa dieffetti inattesi. Quello delle interazioni tra farmaci è uno dei settori della medicina dove è più marcata la distanza tra l'evoluzione delle conoscenze teoriche e la loro traduzione in regole pratiche. Malgrado la crescente attenzione, la reale conoscenza del fenomeno e la possibilità di prevederne le conseguenze in termini di esiti per il paziente, rimangono in gran parte incompiute.  

I limiti delle conoscenze
Una interazione tra farmaci può sfuggire perché comporta solo alterazioni di alcuni parametri farmacocinetici senza provocare segni e/o sintomi o perché viene scambiata con problemi di resistenza e/o di ipersensibilità o perché attribuita ad una delle malattie di cui il paziente è affetto. Peraltro, l'effetto di un farmaco non è sempre controllabile e, salvo poche eccezioni, non può essere misurato quantitativamente. Le interazioni che coinvolgono ipoglicemizzanti, anticoagulanti e antipertensivi, le cui azioni possono essere monitorate con indicatori precisi (glicemia, INR, pressione arteriosa), sono più facilmente identificabili sul piano clinico rispetto a farmaci come analgesici, antinfiammatori, ansiolitici, antidepressivi, la cui azione è di tipo qualitativo.  
Inattendibilità dei dati sperimentali e di laboratorio 
Le condizioni in cui le interazioni vengono studiate prima della commercializzazione di un farmaco raramente corrispondono a quelle in cui verrà impiegato. Le ragioni sono molteplici. L'estrapolazione all'uomo dei risultati ottenuti nell'animale è pressoché impossibile per le differenze quali-quantitative tra le specie degli enzimi coinvolti nei processi di metabolizzazione. Gli studi in vitro su microsomi, epatociti e altre colture cellulari, nonostante vengano sempre più utilizzati dalle ditte per accelerare lo sviluppo di nuovi farmaci, risultano di limitata predittività per la situazione in vivo nel paziente. Gli studi in volontari sani, poi, oltreché non trasferibili alle condizioni d'uso abituali, non sono in grado di determinare la rilevanza e la gravità clinica di una interazione. Sta di fatto che ancora oggi la maggior parte delle interazioni più significative viene identificata in seguito a osservazioni casuali e non a ricerche programmate.  
Assenza di punti di riferimento univoci 
Un aspetto che complica ulteriormente le cose è che non esiste un elenco validato e condiviso dalla comunità scientifica delle interazioni più rilevanti cui fare riferimento. I vari data-base o testi specifici differiscono nei criteri con cui viene valutata la gravità degli eventi secondari alle singole interazioni. Inoltre, l'omissione di dati quantitativi importanti, laddove esistenti e determinanti, aumenta il numero dei farmaci potenzialmente interagenti. Il succo di pompelmo, ad esempio, viene ovunque citato come potente inibitore enzimatico e come tale coinvolto in interazioni con numerosi farmaci, ma in realtà quelle clinicamente significative avvengono solo per "dosi" di succo concentrato superiori al litro, condizione piuttosto infrequente, quando non rara, almeno nella popolazione italiana. 
Le schede tecniche dei farmaci per loro stessa natura tendono a privilegiare un atteggiamento difensivistico e riportano spesso interazioni che, in assenza di un riscontro documentato nel paziente, hanno un significato clinico aleatorio o in quanto rilevate in singoli casi dovrebbero essere confermate. 
Elenchi di così ampie proporzioni portano a sovrastimare il rischio. Sulla base di quanto emerso da studi specifici, la metà delle prescrizioni riguarderebbe farmaci interagenti, ma molte interazioni non hanno conseguenze cliniche negative e molte di quelle che potrebbero essere  pericolose si verificano soltanto in alcuni pazienti. Di fronte ai frequenti richiami di allerta, ai ripetuti "attenti al lupo", non avendo mai avuto esperienza diretta delle conseguenze sui propri pazienti e dovendo comunque prendere una decisione, il medico finisce spesso col sottovalutare il problema ("tanto rumore per nulla"), considerando le interazioni tra farmaci argomento di ricerca per soli esperti.  

La rilevanza clinica 
In realtà, le interazioni tra farmaci rappresentano un'area critica che merita attenzione. Diversi studi epidemiologici ne documentano l'importanza e l'impatto in termini di salute e di costi sanitari. 
Uno studio caso-controllo realizzato in Canada nella provincia dell'Ontario, partendo da una ipotesi precisa (ricovero per effetti indesiderati farmaco-correlati) ha dimostrato la rilevanza clinica di alcune interazioni correlate all'uso di farmaci molto comuni nei pazienti anziani. Nei 7 anni di osservazione, il rischio di ospedalizzazione per evento avverso secondario ad una interazione tra farmaci (ipoglicemia, tossicità da digossina e iperpotassiemia) è risultato rispettivamente 6, 12 e 20 volte più probabile nel gruppo di pazienti trattati con un'associazione a rischio (sulfanilurea + cotrimossazolo; digossina + claritromicina; 
ACE-inibitore + diuretico risparmiatore di potassio). Lo studio dimostra anche come si possano evitare eventi avversi gravi e ricoveri semplicemente non associando tra loro farmaci che possono interagire negativamente, quando sono disponibili valide alternative terapeutiche.  

Gli indicatori di rischio
Per fornire uno strumento di orientamento attendibile, una "bussola", sono state selezionate le interazioni per le quali esistono riscontri di esiti negativi nel paziente, partendo da una serie di indicatori che il medico dovrebbe tenere sempre presenti nella valutazione del rischio di interazione.    

Età del paziente
Il primo indicatore riguarda gli anziani: hanno una ridotta funzionalità epatica e renale e assumono più farmaci insieme, per questo sono più esposti sia al rischio di interazioni che di danni da farmaci. 

Farmaci con indice terapeutico ristretto 
Un altro indicatore di allerta riguarda alcuni farmaci con indice terapeutico ristretto perciò più pericolosi per gli esiti clinici dell'interazione. Si tratta di farmaci che hanno le curve dose-risposta dell'effetto farmacologico e dell'effetto tossico vicine tra loro e anche un piccolo aumento di concentrazione può causare tossicità, una riduzione perdita di efficacia. Sono gli anticonvulsivanti carbamazepina e fenitoina, gli immunosoppressoriciclosporina e tacrolimus, il warfarin, la digitale, il litio e la teofillina. 
I pazienti che stanno assumendo digossina possono presentare tossicità da digitale se vengono trattati con un macrolide. Questa interazione può avere conseguenze gravi (ospedalizzazione) ed è stata quella più frequentemente riscontrata nello studio canadese nei pazienti ultra 65enni. Si può verificare un aumento degli eventi avversi della digitale come bradicardia o blocco cardiaco per l'incremento dei suoi livelli plasmatici indotto da amiodarone o propafenone (in misura minore da diltiazem e verapamile). La somministrazione concomitante di rifampicina in un paziente in trattamento con warfarin può diminuire i livelli plasmatici dell'anticoagulante orale, riducendone l'efficacia terapeutica col rischio di trombosi. Alcune interazioni riguardanti questi farmaci vengono rilevate durante il monitoraggio di routine (es. INR, litiemia), altre si manifestano in tempi brevi e se non viene effettuata un'appropriata riduzione del dosaggio possono causare effetti tossici. Nel caso della interazione tra ciclosporina e rifampicina, le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina possono scendere rapidamente a livelli subterapeutici; le conseguenze saranno molto più gravi in un paziente che assume la ciclosporina per prevenire il rigetto d'organo piuttosto che in un paziente che la assume per il trattamento della psoriasi. 
Di fronte ad una di queste possibili interazioni, la soluzione consiste nel prescrivere un farmaco non interagente (es. la pravastatina in caso di cosomministrazione di antimicotici azolici e statine; sostituendo la fluvoxamina con un altro SSRI in caso di impiego concomitante con la teofillina). In assenza di valide alternative, l'associazione tra farmaci che interagiscono richiede uno stretto monitoraggio delle concentrazioni ematiche e degli effetti clinici, con eventuale aggiustamento delle dosi.  

Induttori e inibitori enzimatici 
La via di metabolizzazione dei farmaci può essere un fattore determinante nell'insorgenza di interazioni clinicamente significative. Composti che agiscono da potenti induttori o inibitori degli enzimi del sistema P450 (CYP450) deputati al metabolismo possono alterare la concentrazione di farmaci che fungono da substrati per questi enzimi con possibili conseguenze negative. Il sistema del CYP450 comprende molti  isoenzimi, ma quelli più importanti sotto il profilo interattivo sono il CYP3A4, il CYP2D6 e il CYP1A2.
Carbamazepina, fenitoina, rifampicina e iperico sono induttori di molti enzimi del sistema P450 e accelerano la biotrasformazione di ciclosporina, contraccettivi orali e warfarin, riducendone i livelli ematici e l'efficacia. Itraconazolo e ketoconazolo, invece, agiscono da inibitori degli stessi enzimi e aumentano la concentrazione del warfarin (e l'effetto anticoagulante), della ciclosporina (con rischio di nefrotossicità), della simvastatina e dell'atorvastatina (con rischio di miopatia). 
Il cotrimossazolo rallenta il metabolismo degli ipoglicemizzanti orali, provocando ipoglicemia. Questa evenienza, di gravità tale da richiedere il ricovero del paziente, è stata ben documentata nello studio canadese già citato. 
La fluvoxamina riduce l'efficienza degli enzimi che metabolizzano la teofillina determinando un incremento della sua concentrazione e comparsa dei suoi tipici effetti indesiderati come tachicardia, nausea, cefalea, insonnia. 
Un'altra interazione clinicamente rilevante è quella tra statine e ciclosporina o fibrati: l'uso combinato aumenta, infatti, il rischio di miopatia.  

Interazioni di tipo farmacodinamico 
Sono interazioni che avvengono tra farmaci che hanno effetti farmacologici o eventi avversi simili o in antagonismo. Possono essere dovute ad una competizione a livello dei siti recettoriali o verificarsi tra farmaci che agiscono  sullo stesso sistema. In genere sono prevedibili se si conosce il meccanismo d'azione e il profilo farmacologico dei principi attivi coinvolti nell'interazione. E' probabile che le interazioni apparse con un farmaco si verifichino con altri farmaci della stessa classe.   

Prolungamento dell'intervallo QT
Se la durata del periodo di ripolarizzazione cardiaca, indicata dall'intervallo QT all'elettrocardiogramma, risulta eccessivamente prolungata può manifestarsi una tachicardia ventricolare (torsione di punta) che può degenerare in fibrillazione ventricolare, con possibile morte improvvisa. L'aumento dell'intervallo QT può essere la conseguenza di fattori legati al paziente come l'età avanzata, la sindrome congenita del QT lungo e alcuni squilibri  idroelettrolitici (ad esempio l'ipopotassiemia). Un'altra causa importante è l'impiego concomitante di due o più farmaci che prolungano l'intervallo QT. Non è noto il grado di prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) al quale si ritiene probabile la comparsa di una torsione di punta. Secondo quanto stabilito dalle linee guida delle autorità regolatorie, i farmaci che causano un aumento dell'intervallo medio QT/QTc inferiore a 5 msec non sembrano indurre torsioni di punta. I dati sui farmaci che provocano aumenti compresi tra 5 e 20 msec non hanno portato a conclusioni certe e alcuni sono stati associati ad un rischio pro-aritmico. I farmaci che inducono un aumento dell'intervallo QT superiore a 20 msec hanno invece molte probabilità di avere effetti pro-aritmici. Con alcuni farmaci, il prolungamento del QT è un effetto abbastanza frequente quando vengono impiegati in monoterapia (come gli altri antiaritmici di classe I e III), mentre con altri è osservato raramente. In passato, per la relativa benignità delle patologie cui erano destinati e lo sfavorevole rapporto beneficio/rischio, farmaci con documentato effetto pro-aritmico (vedi astemizolo, terfenadina, cisapride) sono stati ritirati dal commercio o fortemente limitati nelle indicazioni d'uso. Nel caso di altri farmaci come i macrolidi, il cotrimossazolo, la moxifloxacina, gli antidepressivi triciclici e gli antipsicotici (sia tradizionali che "atipici"), le evidenze sono meno chiare. In ogni caso, per evitare il rischio di torsione di punta, specie se si tratta di un paziente anziano, è raccomandabile non associare tra loro farmaci che possono avere un effetto additivo sull'intervallo QT. I macrolidi, tra l'altro, possono causare un prolungamento del QT con un meccanismo duplice: sia per una propensione intrinseca a prolungare l'intervallo QT sia per l'inibizione del metabolismo di altri farmaci pro-aritmici. Ovviamente questi farmaci non andrebbero nemmeno aggiunti agli antiaritmici come amiodarone, disopiramide e propafenone .

Iperkaliemia
L'associazione tra un ACE-inibitore e un diuretico risparmiatore di potassio può causare una iperpotassiemia pericolosa, soprattutto in caso di ridotta funzionalità renale. Questa  evenienza, che nello studio canadese è risultata responsabile del ricovero ospedaliero di numerosi anziani, nel nostro paese ha poche probabilità di verificarsi. Nel trattamento dell'ipertensione arteriosa non esiste il rischio di prescrivere "accidentalmente" un ACE-inibitore insieme ad un diuretico risparmiatore di potassio. Il triamterene è stato infatti ritirato dal commercio, mentre l'amiloride è disponibile solo in combinazione con un diuretico tiazidico che ne riequilibra l'effetto sul potassio. Lo spironolattone e il kanrenoato di potassio, pur avendo l'indicazione del trattamento dell'ipertensione arteriosa, vengono impiegati a basse dosi nello scompenso cardiaco grave nei pazienti già in terapia con ACE-inibitori e diuretici d'ansa.  In questi pazienti devono essere monitorati i livelli di potassiemia e la funzionalità renale [la creatininemia non è un indicatore affidabile della funzione renale: nell'anziano, piccoli aumenti possono sottendere grandi riduzioni del filtrato glomerulare, ragione per cui il controllo va fatto sul GFR], evitando i sostituti del sale per l'alto contenuto di potassio. 

Sindrome serotoninergica
La sindrome serotoninergica deriva da una sovrastimolazione dei recettori per la serotonina a livello del SNC per effetto di due o più farmaci agenti sugli stessi recettori. I sintomi caratteristici comprendono alterazioni dello stato mentale (agitazione), disfunzioni del sistema nervoso autonomo (sudorazione, febbre) e alterazioni neuromuscolari (tremori, mioclono). La sindrome si risolve entro 24 ore se il trattamento viene sospeso, ma se non riconosciuta può essere pericolosa. I farmaci coinvolti sono gli antidepressivi [sia i "vecchi" triciclici che i più recenti inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione di noradrenalina e serotonina (SNRI) venlafaxina e duloxetina, la fenelzina (anti-MAO)], i triptani, il tramadolo e il litio. La prescrizione concomitante di questi farmaci andrebbe precauzionalmente evitata o se indispensabile mantenuta sotto stretta sorveglianza. 

Emorragie gastrointestinali
Gli antidepressivi inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) possono inibire la captazione e l'accumulo della serotonina a livello delle piastrine. Questo può avere risvolti importanti dal momento che il rilascio di serotonina da parte delle piastrine ne favorisce l'aggregazione, perciò l'uso degli SSRI potrebbe teoricamente predisporre i pazienti al rischio di sanguinamento, in particolare a livello del tratto gastrointestinale superiore. Negli ultimi 10 anni, numerosi case-report hanno fatto supporre l'esistenza di questa correlazione. Alcuni studi osservazionali indicano che gli SSRI aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale di 3 volte rispetto ai pazienti che non fanno uso di questi farmaci, altri non confermano questo dato. Un fatto  comunque sufficientemente documentato è che il rischio emorragico aumenta se l'SSRI viene assunto insieme all'aspirina o ad un altro FANS e risulta particolarmente rilevante nei soggetti di età superiore ai 65 anni.  

Conclusioni
Al momento di prescrivere più farmaci contemporaneamente o, come più spesso accade, di  aggiungere un farmaco ad un trattamento in corso, è necessario considerare con attenzione le situazioni predisponenti e i pazienti più a rischio, cercando di trasferire le evidenze disponibili sul singolo paziente. In particolare si dovranno valutare l'indice terapeutico del farmaco che si rende terapeuticamente necessario, il dosaggio, la durata della terapia e l'esistenza di segnalazioni di eventuali effetti indesiderati documentati e attribuibili ad interazioni tra quel farmaco e gli altri cosomministrati. Un dato da tenere sempre presente è che per i limiti degli studi pre-marketing, i farmaci nuovi o da poco tempo in commercio rappresentano delle incognite dal punto di vista delle interazioni. 
Quanto possa essere complesso, provvisorio, quando non "minato"da conflitti di interesse, il terreno delle interazioni lo dimostra un contributo a parte in questo numero della rivista che percorre analiticamente il susseguirsi di dati clinici, informazioni più o meno "pilotate", provvedimenti delle autorità regolatorie, riguardanti l'interazione tra clopidogrel e inibitori di pompa protonica (PPI).  
   
Bibliografia essenziale
– Caccia S, Nobili A. Citocromo P450 e interazioni metaboliche (parte I: basi farmacologiche e potenziali   conseguenze cliniche). R&P 2004; 4:146-56.
– Nobili A et al. Citocromo P450 e interazioni metaboliche. R&P 2005; 5:11-23. 
– Baxter K. Stockey's Drug Interactions. 8th ed. London. Pharmaceutical Press, 2008.   
– Interazioni indesiderate tra farmaci. Adverse Drug Reaction Bulletin n. 181, Febbraio 2008.
– Appendice 1- Interazioni. Guida all'uso dei farmaci sulla base del British National Formulary. N. 5 2008.
– Bjorkman IK et al. Drug-drug interactions in the elderly. Annals Pharmacotherapy 2002; 36:1675-81.
– Juurlink DN et al. Drug-drug interactions among elderly patients hospitalized for drug toxicity. JAMA 2003;289:1652-8.
– de Abajo FJ et al. Association between selective serotonin reuptake and upper gastrointestinal bleeding:  population based case-control study. BMJ 1999; 319:1106-9.
– van Walraven C et al. Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal   bleeding in elderly patients: retrospective cohort study. BMJ 2001; 323:655-8.
– Dalton SO et al. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract    bleeding: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2003; 163:59-64.
– de Abajo FJ, Garcia-Rodriguez LA. Risk of upper gastrointestinal tract bleeding associated with selective serotonin reuptake inhibitors and velnafaxine therapy: interaction with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and effect of acid-suppressing agents. Arch Gen Psychiatry 2008; 65:795-803.
– Vidal X et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding and the degree of serotonin reuptake inhibition by antidepressants: a case-control study. Drug Saf 2008; 31:159-68. 
– Lewis JD et al. Moderate and high affinity serotonin reuptake inhibitors increase risk of upper gastrointestinal toxicity. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17:328-35.
Informazioni sui Farmaci, Anno 2009, n. 6