Droperidolo

Xomolix     ProStrakan Ltd
 

Il droperidolo è un butirrofenone con proprietà simili all’aloperidolo, registrato tramite procedura di mutuo riconoscimento europeo. Il suo profilo farmacologico è caratterizzato principalmente da un’azione bloccante della dopamina e da deboli effetti adrenolitici¹. L’effetto antiemetico alla base dell’indicazione gli deriva dall’azione inibitoria sui recettori dopaminergici nella chemoreceptor trigger zone (CTZ).
L’azione di una singola dose endovenosa inizia 2-3 minuti dopo la somministrazione² e raggiunge il massimo dopo 30 minuti¹. Gli effetti tranquillizzanti e sedativi tendono a persistere per 2-4 ore, ma lo stato di vigilanza può essere influenzato sino a 12 ore^1,2. Il droperidolo viene estesamente metabolizzato nel fegato da parte degli isoenzimi 1A2 e 3A4 del citocromo P450 e in misura minore dall’isoenzima 2C19². I metaboliti sono privi di attività neurolettica. L’eliminazione avviene prevalentemente con le urine (75%) e in parte con le feci. L’emivita  è di circa 134 minuti.
Il farmaco è stato in commercio sino al marzo del 2001 col nome di Sintodian (flacone da 10 ml, 2,5 mg/ml) quando la Janssen-Cilag lo ha ritirato spontaneamente in tutto il mondo dopo le segnalazioni di allungamento del QT, gravi aritmie ventricolari e casi di morte improvvisa associati al suo impiego. Negli Stati Uniti, il droperidolo prodotto da altre ditte è rimasto disponibile, ma il suo impiego è stato ristretto al solo trattamento della nausea e del vomito post-operatori non adeguatamente controllati da altri farmaci con l’avvertenza (Black Box) del rischio pro-aritmico. In alcuni altri Paesi è tuttora in commercio per l’uso in preanestesia e per il controllo dell’agitazione psicomotoria nei pazienti con stati maniacali o psicotici³. 

Efficacia clinica
Prevenzione di nausea e vomito post-operatori (PONV)
Verso anti-5HT₃
In un piccolo studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 48 partorienti sottoposte a parto cesareo in anestesia epidurale, droperidolo e ondansetron, somministrati in singola dose da 0,625 mg e 8 mg dopo clampaggio del cordone ombelicale, hanno mostrato una efficacia simile nel prevenire la nausea (75% vs. 69%) e il vomito (88% vs. 94%) post-operatori⁴. 
In un altro RCT (n=150), non sono emerse differenze significative tra droperidolo (1,25 mg), tropisetron (5 mg) e placebo (fisiologica) somministrati al termine di un intervento di chirurgia per incontinenza urinaria in anestesia generale⁵. Durante le 48 ore di follow up, la risposta completa (assenza di PONV) è risultata simile tra i gruppi (droperidolo 22%, tropisetron 25%, placebo 18%); il vomito, invece, ha avuto una incidenza più bassa nel gruppo tropisetron (19% vs. 45% con droperidolo).
Droperidolo (2,5 mg) e odansetron (4 mg), somministrati poco prima dell’induzione dell’anestesia, si sono equivalsi nel prevenire la PONV durante le prime 24 ore in 242 pazienti sottoposte a chirurgia delle vie biliari o ginecologica⁶.
I due farmaci sono risultati equivalenti anche quando il droperidolo è stato utilizzato a dosi inferiori. In due RCT dallo stesso disegno e di ampie dimensioni (n=2.061) nelle 24 ore del post-operatorio non sono emerse differenze in termini di risposta completa (no vomito né antiemetici rescue) tra ondansetron 4 mg e droperidolo 0,625 mg o 1,25 mg⁷. Droperidolo (20 mcg/kg) si è dimostrato più efficace di ondansetron (4 mg) nel prevenire la nausea in un piccolo studio realizzato su 158 pazienti sottoposte ad un intervento chirurgico vaginale per via laparoscopica⁸. In un RCT in doppio cieco realizzato in chirurgia oculistica su 240 pazienti sottoposti ad anestesia generale, l’incidenza di PONV è stata 28% con droperidolo (10 mcg/kg), 40% con dolasetron (12,5 mg) e 28% con l’associazione tra i due⁹.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, ha valutato l’efficacia antiemetica di una singola dose di droperidolo 1,25 mg (n=137), di granisetron 1 mg (n=130) e di granisetron 1 mg più desametasone 5 mg (n=130)¹⁰. Nelle prime 24 ore, ad avere problemi di nausea è stato il 52% dei pazienti trattati con droperidolo, il 48% di quelli trattati con granisetron e il 34% di quelli trattati con l’associazione.   

Verso corticosteroidi
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, effettuato su 120 pazienti candidate ad un intervento di tiroidectomia in anestesia generale, ha indicato una sostanziale sovrapponibilità tra desametasone 10 mg e droperidolo 1,25 mg¹¹. L’incidenza di PONV è stata del 32% nel gruppo desametasone e del 35% nel gruppo droperidolo contro 76% nel gruppo placebo. 

Verso anti-5HT3 e metoclopramide
In un RCT in doppio cieco, 120 pazienti con storia di mal da movimento candidate ad un intervento di chirurgia ginecologica maggiore sono state trattate con droperidolo (1,25 mg), granisetron (40 mcg/kg), metoclopramide (10 mg) o placebo immediatamente prima dell’induzione dell’anestesia¹². Durante le prime 24 ore di osservazione, l’incidenza di PONV è stata 50% con droperidolo, 23% con granisetron, 57% con metoclopramide e 70% con placebo. Un altro trial, dal disegno identico al precedente, ha confermato la maggiore efficacia di granisetron rispetto a droperidolo e a metoclopramide (10 mg) in 90 pazienti sottoposte a chirurgia ginecologica maggiore in anestesia generale: l’incidenza di nausea e vomito post-operatori è stata 20% con granisetron (2,5 mg) vs. 57% con droperidolo (1,25 mg) vs. 60% con metoclopramide (10 mg)¹³. In un altro RCT realizzato dagli stessi autori su 180 pazienti di sesso femminile sottoposte a chirurgia dell’orecchio medio, la risposta completa (definita come assenza di PONV senza necessità di un antiemetico rescue) 3 ore dopo l’anestesia è stata significativamente maggiore con granisetron 40 mcg/kg (83%) che con droperidolo 20 mcg/kg (58%) e metoclopramide 0,2 mg/kg (55%)¹⁴.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, effettuato su 160 pazienti, gli episodi di PONV tra la 1^a e la 4^a ora dopo l’intervento di colecistectomia laparoscopica sono risultati significativamente meno frequenti dopo una singola dose e.v. di ondansetron (4 mg) rispetto a droperidolo (1,25 mg) e metoclopramide (10 mg) somministrate immediatamente prima dell’anestesia generale¹⁵.  
In un altro studio, 5 minuti prima dell’induzione dell’anestesia, 400 pazienti candidate ad un intervento di chirurgia ginecologica in laparoscopia sono state randomizzate ad una somministrazione e.v. di droperidolo (1,25 mg), ondansetron (4 mg), droperidolo + ondansetron (1,25 mg + 4 mg) o placebo 5 minuti prima dell’induzione dell’anestesia¹⁶. Durante le prime 48 ore dopo l’intervento, rispetto al 68% delle pazienti trattate con placebo con nausea e vomito, le singole dosi di ondansetron e droperidolo e la loro associazione hanno ridotto rispettivamente al 30%, 28% e 12% la percentuale di pazienti con PONV. 

Confronti multipli
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 100 pazienti sottoposte ad un trattamento di mastectomia e dissezione dei linfonodi ascellari, nelle 24 ore successive all’intervento, l’incidenza di PONV è risultata analoga tra propofol (0,5 mg/kg) e droperidolo (20 mcg/kg) (28% e 32%) e significativamente più bassa a quella osservata con  metoclopramide (0,2 mg/kg) e placebo (60% e 68%)¹⁷.
In un altro RCT, 400 pazienti candidate ad un trattamento di isterectomia vaginale per via laparoscopica, 15 minuti prima dell’induzione dell’anestesia sono state trattate con droperidolo (1,25 mg), aloperidolo (2 mg), desametasone (5 mg), aloperidolo 2 mg più desametasone 5 mg o placebo¹⁸. L’incidenza di PONV nelle prime 24 ore è stata del 36% con droperidolo, 37% con aloperidolo, 38% con desametasone e 19% con l’associazione aloperidolo/desametasone. In uno studio condotto su 5.199 pazienti chirurgici che ha valutato numerose possibili combinazioni di antiemetici, ondansetron (4 mg), desametasone (4 mg) e droperidolo (1,25 mg) hanno ridotto in misura simile (26% circa) l’incidenza di nausea e vomito post-operatori¹⁹.    

Trattamento di nausea e vomito post-operatori (PONV)
Droperidolo (0,625 mg), ondansetron (4 mg) e prometazina (12,5 mg) si sono dimostrati sostanzialmente sovrapponibili nel controllare nausea e vomito insorti nel periodo post-operatorio in uno studio condotto su 150 pazienti chirurgici²⁰. In un altro RCT, un controllo completo di PONV è risultato più frequente nelle pazienti sottoposte a chirurgia ginecologica maggiore trattate con granisetron (40 mg) rispetto a quelle trattate con droperidolo (20 mcg/kg) e metoclopramide (0,2 mg/kg) con percentuali di 88%, 55% e 50%²¹.
Granisetron (40 mcg/kg) si è dimostrato superiore a droperidolo (20 mcg/kg) in un altro studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, realizzato su 75 pazienti sottoposte a mastectomia con tassi di controllo completo dell’88% contro 64%²².    

Prevenzione nausea e vomito provocati da derivati di morfina durante l’analgesia post-operatoria controllata dal paziente (PCA)
Quattro studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, hanno valutato l’efficacia del droperidolo nella prevenzione della nausea e del vomito provocati da oppiacei durante l’analgesia post-operatoria controllata dal paziente (PCA)^23–26.  
In un primo studio, non sono emerse differenze tra droperidolo (1,25 mg all’induzione, seguiti da 0,1 mg per 1 mg di morfina) e ondansetron (4 mg seguiti da 0,32 mg per 1 mg di morfina) somministrati a 60 pazienti sottoposte ad isterectomia²³. In un altro realizzato nel medesimo contesto chirurgico (n=142), il droperidolo, somministrato a dosi più basse (0,5 mg seguiti da 0,05 mg/mg di morfina) è risultato superiore all’ondansetron (anche se in termini statisticamente non significativi) nella prevenzione della PONV²⁴. L’associazione tra droperidolo (1,25 mg) e desametasone (8 mg) si è dimostrata meno efficace dell’associazione tra ondansetron (4 mg) e desametasone (8 mg) in 90 pazienti sottoposte a  chirurgia ginecologica maggiore²⁵. 
Uno studio successivo, condotto su 164 pazienti chirurgici in PCA, ha indicato in 15-50 mcg/mg di morfina il range posologico ottimale di droperidolo²⁶ (quello raccomandato in scheda tecnica)².  

Effetti indesiderati
Negli studi clinici, gli eventi avversi di più frequente riscontro (1%-10%) sono stati sedazione/sonnolenza e ipotensione associata a tachicardia riflessa e vertigini². La caduta della pressione arteriosa, dovuta principalmente ad una riduzione del precarico, è da imputare al blocco adrenergico del droperidolo. Altri effetti indesiderati aventi una incidenza inferiore all’1% sono ansia e sintomi extrapiramidali come distonia, acatisia, discinesia tardiva, crisi oculogire. Raramente sono stati riportate reazioni anafilattiche e casi di sindrome maligna da neurolettici (ipertermia, alterazioni dello stato di coscienza, rigidità muscolare e disfunzioni del sistema nervoso autonomo come pallore, tachicardia, instabilità della pressione arteriosa, sudorazione). 

Allungamento del QT
L’effetto pro-aritmogeno del droperidolo è dose-correlato. L’allerta presente nella scheda tecnica americana si riferisce alla dose di 2,5 mg, rimasta tale anche dopo le segnalazioni post-marketing. Dei 22 casi di prolungamento del QT e torsioni di punta (compresi 5 decessi) che hanno indotto la FDA ad inserire l’avvertenza, solo 4 risultavano associati a dosi di droperidolo inferiori a 2,5 mg²⁷. In uno studio retrospettivo realizzato su oltre 250.000 pazienti chirurgici, prima dell’introduzione del provvedimento restrittivo, quando il droperidolo veniva utilizzato nel 12% dei pazienti, l’incidenza di allungamento del QT era pari all’1,66%; dopo l’inserimento del black box con l’uso del droperidolo praticamente a 0, è stata dell’1,46%²⁸. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 120 pazienti sottoposti a chirurgia otorinolaringoiatrica in anestesia generale, a 3-6 minuti dopo la somministrazione di 0,625 e 1,25 mg di droperidolo, il prolungamento medio del QT (rispettivamente 14 ± 40 e 22 ± 41 msec) non è risultato diverso da quello indotto da placebo (12 ± 35 msec)²⁹. In un altro RCT, crossover, in doppio cieco, effettuato su 60 volontari sani, droperidolo 1 mg ha causato un allungamento del QT superiore a quello di ondansetron 4 mg (25 ± 8 vs. 17 ± 10 msec); per entrambi l’interferenza è risultata significativamente maggiore rispetto al placebo³⁰. In uno studio precedente, in cieco singolo, una dose più bassa di droperidolo (0,75 mg) ha prodotto un allungamento del QT simile a quella osservato con ondansetron 4 mg in 85 pazienti post-chirurgici (17 ± 9  vs. 20 ± 13 msec)³¹.  

Controindicazioni
Oltre che nei pazienti con Parkinson, il farmaco è controindicato nei pazienti con intervallo QT prolungato (> 450 msc nelle femmine e 440 nei maschi) e nelle condizioni a rischio come ipopotassiemia e/o ipomagnesiemia, bradicardia (frequenza <55 battiti/minuto) e trattamento con farmaci bradicardizzanti o noti per prolungare il QT.  

Interazioni
Non devono essere somministrati insieme a droperidolo farmaci noti per prolungare il QT come gli antiaritmici di Classe IA (es. chinidina, disopiramide) e Classe III (es. amiodarone, sotalolo); gli antibiotici macrolidi, i fluorochinoloni, anti-psicotici, antidepressivi triciclici ed SSRI. L’uso concomitante di metoclopramide aumenta il rischio di effetti extrapiramidali e va evitato². Nell’uso in PCA, stante la compatibilità tra i due farmaci, è possibile aspirare nella stessa siringa di plastica droperidolo e morfina, portando a volume con soluzione fisiologica². 

Dosaggio. PONV: bambini (>2 anni) 20-50mcg/kg (max. 1,25 mg); adulti 0,625-1,25 mg. PCA: adulti 15-50 mcg per mg di morfina (max. 5 mg). 

Costo
Il dosaggio raccomandato nell’adulto di 0,625-1,25 mg corrisponde a ¼ e ½ fiala, ma secondo quanto indicato nel foglietto illustrativo, il farmaco è “ monouso e qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata”. Il costo, indipendentemente dalla dose, corrisponde pertanto a quello della fiala, ed è superiore a 8 euro. Una fiala di ondansetron da 4 mg (generico) ha un costo di circa 6 euro, una di desametasone da 4 mg (es. Decadron) di poco superiore ad 1 euro. 

Data di redazione 12/2009