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Il contesto
Diabete di tipo 2 e malattia renale cronica spesso coesistono, aumentando in modo indipendente l'uno dall'altra il rischio di eventi cardiovascolari e di insufficienza renale terminale1. Il trattamento intensivo dei fattori di rischio convenzionali come l'ipertensione arteriosa e l'ipercolesterolemia è in grado di ridurre le complicanze cardiovascolari fatali e non fatali e di rallentare la progressione dell'insufficienza renale2–4.
Alcuni studi osservazionali avevano indicato come l'anemia potesse essa stessa rappresentare un ulteriore fattore di rischio, risultando bassi livelli di emoglobina associati ad una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari e renali, soprattutto nei pazienti diabetici5–7. L'anemia in corso di malattia renale cronica è dovuta, in larga parte, alla ridotta produzione renale di eritropoietina e alle anormalità dell'omeostasi del volume extracellulare.
Sinora non era noto, però, se stimolando l'eritropoiesi e aumentando i livelli di emoglobina si potesse ridurre tale rischio. Oggi si può affermare che il trattamento con eritropietine è più dannoso che utile: uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, di ampie dimensioni, condotto su pazienti diabetici con insufficienza renale e anemia ha infatti dimostrato che l'uso di darbepoetina aumenta significativamente il rischio di ictus.
Diabete di tipo 2 e malattia renale cronica spesso coesistono, aumentando in modo indipendente l'uno dall'altra il rischio di eventi cardiovascolari e di insufficienza renale terminale1. Il trattamento intensivo dei fattori di rischio convenzionali come l'ipertensione arteriosa e l'ipercolesterolemia è in grado di ridurre le complicanze cardiovascolari fatali e non fatali e di rallentare la progressione dell'insufficienza renale2–4.
Alcuni studi osservazionali avevano indicato come l'anemia potesse essa stessa rappresentare un ulteriore fattore di rischio, risultando bassi livelli di emoglobina associati ad una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari e renali, soprattutto nei pazienti diabetici5–7. L'anemia in corso di malattia renale cronica è dovuta, in larga parte, alla ridotta produzione renale di eritropoietina e alle anormalità dell'omeostasi del volume extracellulare.
Sinora non era noto, però, se stimolando l'eritropoiesi e aumentando i livelli di emoglobina si potesse ridurre tale rischio. Oggi si può affermare che il trattamento con eritropietine è più dannoso che utile: uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, di ampie dimensioni, condotto su pazienti diabetici con insufficienza renale e anemia ha infatti dimostrato che l'uso di darbepoetina aumenta significativamente il rischio di ictus.
Lo studio
Lo studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, sponsorizzato dalla Amgen, è stato condotto in 24 paesi (tra cui l'Italia) e denominato TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy). E' stato pubblicato sul numero 21 del New England Journal of Medicine del 19 novembre: 4.038 pazienti diabetici (da circa 15 anni) di età compresa tra 60 e 75 anni, con insufficienza renale (GFR 20-40 ml/min/1,73m2, mediana 33-34) e anemia moderata (emoglobina 11 g/dl) sono stati randomizzati a darbepoietina alfa (n=2.012) per raggiungere una emoglobina target di 13 g/dl o a placebo (n=2.026) con un impiego rescue di darbepoietina in presenza di livelli di emoglobina inferiori a 9 g/dl8.
Al momento dell'arruolamento, il 57% circa dei pazienti risultava in trattamento con un ipoglicemizzante orale, il 49% con insulina; l'80% assumeva un farmaco interagente sul sistema renina-angiotensina (ACE-inibitore o "sartano"), il 10% l'ACE-inibitore e il "sartano" insieme; il 49% dei pazienti prendeva un beta-bloccante, il 58% una statina; il 42% era in trattamento con aspirina a basse dosi o un altro antiaggregante piastrinico (6%), il 42% con ferro per via orale.
Le misure di esito principali erano rappresentate da due end points compositi, la morte per qualsiasi causa o la comparsa di un evento cardiovascolare (infarto miocardico non fatale, insufficienza cardiaca congestizia, ictus, ospedalizzazione per ischemia miocardica), e la morte o l'insufficienza renale terminale (vedi Tabella). Lo studio ha avuto un follow up di circa 2 anni e mezzo (mediana 29,1 mesi).
Le evidenze
Nel gruppo darbepoietina alfa, 632 pazienti sono morti o hanno avuto un evento cardiovascolare contro 602 pazienti del gruppo placebo (HR 1,05 con 95% IC 0,94-1,17; p=0,41). I decessi o i casi di insufficienza renale terminale sono stati 652 nei pazienti trattati con darbepoietina e 618 nei pazienti trattati con placebo (HR 1,06 con 95% IC 0,95-1,19; p=0,29).
101 pazienti trattati con darbepoietina hanno avuto un ictus fatale o non fatale contro 53 assegnati al placebo (HR 1,92 con 95% IC 1,38-2,68; p<0,0001).
Emotrasfusioni si sono rese necessarie in 297 pazienti del gruppo darbepoietina e in 496 pazienti del gruppo placebo. Nei pazienti trattati con darbepoietina si è osservato solo un leggero miglioramento dell'affaticamento rispetto a quelli trattati con placebo.
Conclusioni
Nei pazienti diabetici con malattia cronica renale e anemia moderata non dializzati, l'uso di darbepoietina alfa non riduce nessuno dei due end point primari (morte, evento cardiovascolare o renale) ed è associato ad aumentato rischio di ictus. Questo rischio annulla tutti i possibili benefici del trattamento.
Bibliografia
1. Booth GL et al. relation between age and cardiovascular disease in men and women with diabetes compared with non-diabetic people: a population-based retrospective cohort study. Lancet 2006; 368:29-36.
2. Turnbull F et al. Effects of different blood pressure-lowering regiments on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165:1410-9.
3. Baigent c ET AL. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366:1267-78.
4. Gaede P et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91.
5. Vlagopoulos PT et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality in diabetes: the impact of chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3403-10.
6. Tong PCY et al. Hematocrit, independent of chronic kidney disease, predicts adverse cardiovascular outcomes in Chinese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29:2439-44.
7. Keane WF et al. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy: the RENAAL study. Kidney Int 2003; 63:1499-507.
8. Pfeffer Ma et al for the TREAT Investigators. A trial of darbepoietina alfa type 2 diabetes and chronic kidney disease. N.England J Med 2009; 361: 2019-32
Informazioni sui Farmaci, Anno 2009, n. 5