Ambrisentan

Volibris GlaxoSmithKline
 

Efficacia clinica
L’efficacia e la sicurezza dell’ambrisentan sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane, l’ARIES-1 e l’ARIES-2, condotti su un totale di 394 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH)³. Nella maggior parte dei casi (>60%) si trattava di PAH idiopatica o associata a malattia del tessuto connettivo (>30%); il 38% dei pazienti apparteneva alla classe funzionale OMS II, il 55% alla classe OMS III³. Le dosi di ambrisentan utilizzate in un’unica somministrazione giornaliera sono state 5 e 10 mg nell’ARIES-1 (n=202), 2,5 e 5 mg nell’ARIES-2 (n=192). In entrambi gli studi, la principale misura di esito era rappresentata dalla distanza percorsa a piedi in 6 minuti. L’aumento della distanza di marcia rispetto ai valori basali, corretto rispetto al placebo, è stato di 31 e 51 metri nell’ARIES-1 e 32 e 59 metri nell’ARIES-2. Nei 280 pazienti che hanno continuato ad assumere il farmaco in monoterapia, in aperto, dopo 48 settimane, la distanza percorsa a piedi in 6 minuti è stata di 39 metri in più rispetto al basale³. Dopo 12 settimane di trattamento, la mortalità non è risultata statisticamente differente  tra i gruppi ambrisentan e placebo; i pazienti deceduti appartenevano prevalentemente alla classe funzionale III OMS³.
Il tempo di peggioramento clinico, definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla comparsa di morte, trapianto polmonare, ospedalizzazione, settostomia atriale, ritiro dallo studio per aggiunta di un’altra terapia per la PAH o per la presenza di due criteri di uscita precoce (es. riduzione di almeno il 20% del test di 6 minuti di marcia, aumento di una classe funzionale OMS, peggioramento dell’insufficienza ventricolare destra) è risultato  statisticamente significativo in uno studio (ARIES-2), ma non nell’altro (ARIES-1)³. Analogo andamento ha avuto la qualità di vita, valutata con la scala SF-36 Health Survey, migliorata significativamente nell’ARIES-2, ma non nell’ARIES-1³. 

Effetti indesiderati
Il profilo di tollerabilità dell’ambrisentan ricalca sostanzialmente quello dell’altro inibitore dell’endotelina, il bosentan, con una media del 40% circa di pazienti che lamenta un effetto indesiderato. Il principale è l’edema periferico che è dose-correlato e tendenzialmente più grave negli ultra65enni. Nel post-marketing sono stati segnalati casi di ritenzione di liquidi verificatisi entro alcune settimane dall’inizio della terapia con ambrisentan che hanno richiesto l’uso di un diuretico o l’ospedalizzazione del paziente².
Una reazione avversa, anch’essa riportata più frequentemente con la dose da 10 mg, è la cefalea (compresa la cefalea sinusale e l’emicrania). Altri effetti indesiderati comuni sono stati congestione nasale, sinusite, palpitazioni, vampate di calore, dolore addominale e stipsi².
Durante le prime 4 settimane di trattamento con ambrisentan si è verificata una diminuzione dei valori di emoglobina (-0,83 g/dl) che si sono successivamente stabilizzati con l’uso continuato del farmaco. Nel 6,5% dei pazienti la riduzione dell’emoglobina è stata superiore al 15% rispetto al basale. Durante il trattamento con ambrisentan, i livelli di emoglobina e di ematocrito dovrebbero essere misurati dopo un mese e successivamente ogni 3 mesi².
Con ambrisentan è stato osservato anche un aumento delle transaminasi; un paziente ha manifestato dolore addominale, segni di tossicità epatica ed è deceduto⁴. E’ noto il rischio di tossicità epatica per gli antagonisti del recettore per l’endotelina. Uno studio ha valutato l’aumento delle transaminasi in soggetti che avevano sospeso farmaci appartenenti alla stessa classe per un aumento dei livelli di transaminasi 3 volte oltre il margine superiore di normalità⁵. I 36 pazienti arruolati avevano interrotto bosentan (n=31), sitaxentan (n=2) o entrambi i farmaci (n=3) coi quali erano in terapia rispettivamente da 14 e 29 settimane; 25 di loro erano inoltre trattati con prostanoidi e/o un inibitore della fosfodiesterasi-5 (sildenafil). Ambrisentan è stato utilizzato alla dose di 2,5 mg per 4 settimane, seguita da 5 mg per 24 settimane e 2,5 mg o 10 mg per la rimanente durata dello studio. Nell’arco di una esposizione media ad ambrisentan di 102 settimane, solo uno dei pazienti ha avuto un aumento delle transaminasi 3 volte superiore al limite superiore di normalità, risoltosi con la riduzione della dose a 2,5 mg⁵. Lo studio suggerisce un profilo di maggiore sicurezza epatica dell’ambrisentan, ma occorre tener conto di alcune limitazioni come il ridotto numero di pazienti arruolati e la durata del trattamento⁴. Tuttavia, la scheda tecnica contiene una speciale avvertenza che raccomanda di controllare i livelli di transaminasi prima di iniziare ambrisentan e una volta al mese durante il trattamento².   

Gravidanza
Ambrisentan, come gli altri inibitori dell’endotelina, può indurre gravi effetti fetali ed è controindicato in gravidanza.  

Interazioni
Studi condotti in volontari sani non hanno rilevato interazioni clinicamente significative tra ambrisentan e sildenafil, ma la scheda tecnica sottolinea come manchino dati di studi controllati della co-somministrazione in pazienti affetti da PAH².  Dovrebbe essere prestata attenzione in caso di somministrazione concomitante con ciclosporina (inibitore di numerosi enzimi metabolici e trasportatori come la glicoproteina-P) e l’associazione con forti inibitori del CYP3A come la claritromicina, l’itraconazolo, il ritonavir o con potenti inibitori del CYP2C19 come l’omeprazolo.  

Costo
Il costo mensile di un trattamento con ambrisentan, indipendentemente dal dosaggio impiegato (5 o 10 mg/die) è di 2.290 euro, leggermente inferiore a quello del sitaxentan (Thelin, 100 mg/die) di 2.439 euro e a quello a regime del bosentan (Tracleer, 125 mg per 2/die) di 2.583 euro.

Dosaggio: 5 mg al giorno. Un’ulteriore efficacia è stata osservata con 10 mg in pazienti con sintomi di classe III, tuttavia è stato osservato anche un incremento dell’edema periferico. I pazienti con PAH associata a malattia del tessuto connettivo possono aver bisogno di 10 mg.

Data di redazione 04/2009