Retapamulina

Classe C del PTN

Indicazioni registrate: Trattamento a breve termine delle seguenti infezioni superficiali della pelle: impetigine, piccole lacerazioni, abrasioni o ferite suturate infette.

Proprietà farmacologiche
La retapamulina è il capostipite di una nuova classe di antibiotici, le pleuromutiline, che sono derivati semisintetici di un prodotto di fermentazione di un fungo commestibile, il Pleurotus passeckerianus¹. La retapamulina blocca la sintesi proteica batterica interagendo selettivamente con la subunità 50S del ribosoma batterico². In vitro,  mostra una attività prevalentemente batteriostatica nei confronti dello Staphylococcus aureus, compresi i ceppi meticillino-resistenti (MRSA) e dello Streptococcus pyogenes^1,3. E’ efficace anche contro la maggior parte degli anaerobi, compreso il Propionibacterium acnes⁴. Alcuni ceppi di stafilococchi resistenti alla mupirocina sono sensibili alla retapamulina⁵.  Non è stata dimostrata una resistenza crociata tra retapamulina e altri antibiotici.
Dopo somministrazione topica dell’unguento all’1% alle dosi indicate (due applicazioni al giorno per 5 giorni), la quantità di farmaco che viene assorbito e passa nella circolazione sistemica risulta molto bassa, al di sotto del limite minimo di determinazione².

Efficacia clinica
Impetigine
L’impetigine è una infezione superficiale della pelle, generalmente autolimitante. La variante clinica più comune è caratterizzata dalla presenza di vescicole, più spesso localizzate sul volto, che si aprono rapidamente ed esitano in croste giallastre essudative, color miele. Nella forma meno frequente, che può interessare qualsiasi parte del corpo, le bolle, grandi, ripiene di liquido, collassano e si ricoprono di croste cui può residuare una modificazione pigmentaria della pelle. L’impetigine si verifica prevalentemente nei bambini ed è spesso secondaria a piccole abrasioni cutanee o a punture di insetti. La causa principale è lo Staphylococcus aureus, anche se possono essere coinvolti altri batteri, in particolare streptococchi beta-emolitici di gruppo A. Nell’impetigine che coinvolge aree cutanee poco estese, il trattamento di prima scelta è rappresentato dall’acido fusidico, applicato localmente per 7 giorni; la mupirocina topica dovrebbe essere riservata ai casi (probabilmente infrequenti nel nostro paese) in cui sia accertata la presenza di Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)⁶. Se l’impetigine non risponde al trattamento topico o è estesa si deve utilizzare un antibiotico per via orale (es. cefalexina).
L’efficacia della retapamulina è stata valutata in due studi clinici randomizzati, uno verso placebo⁷, l’altro verso l’acido fusidico⁸. I pazienti arruolati, bambini di età ³ 9 mesi e adulti, affetti per lo più da impetigine crostosa (80%), dovevano raggiungere un punteggio minimo di 8 su una scala non validata, la “Skin Infection Rating Scale”, che ha un punteggio massimo di 42, basato su un rating da 0 (assente) a 6 (grave) per ognuno dei 7 parametri: essudato, croste, eritema/infiammazione, calore, edema, prurito, dolore⁸. I pazienti presentavano meno di 10 vescicole, non eccedenti i 100 cm² complessivi o avevano coinvolta meno del 2% della superficie corporea se di età inferiore ai 18 anni. In entrambi gli studi, la misura di esito primaria era rappresentata dalla risposta clinica, definita molto genericamente come assenza di lesioni, essiccazione delle vescicole senza comparsa di croste o miglioramento (es. riduzione della estensione dell’area interessata e/o del numero delle lesioni)^7,8. Nel primo studio, 213 pazienti sono stati trattati con retapamulina unguento all’1% o con placebo, applicati 2 volte al giorno per 5 giorni. I patogeni isolati al baseline erano lo S. aureus (65%-77%) e lo S. pyogenes (11%-23%); l’11% dei ceppi di S. aureus isolati era resistente all’acido fusidico, nessuno alla meticillina. Dopo 7 giorni, le percentuali di risposta clinica sono state dell’85,6% con retapamulina e del 52,1% con placebo, una differenza statisticamente significativa⁷.
Nel secondo studio, condotto su 519 pazienti, la retapamulina all’1% (2 applicazioni/die per 5 giorni) si è dimostrata “non inferiore” all’acido fusidico al 2% (3 applicazioni/die per 7 giorni)⁷. La risposta clinica, valutata al termine del trattamento secondo il criterio dell’”intention to treat”, è stata del 94,8% con retapamulina e del 90,1% con acido fusidico. Negli 8 casi di impetigine da MRSA, la retapamulina ha mostrato una efficacia del 100%⁸.
Lesioni infette
Due studi randomizzati, in doppio cieco, di “non inferiorità”, pubblicati come report singolo, hanno confrontato la retapamulina all’1% (2 applicazioni/die per 5 giorni) con la cefalexina orale (500 mg 2 volte/die per 10 giorni) su un totale di 1.904 pazienti con infezioni secondarie di ferite traumatiche⁹. Entrambi gli studi, condotti inizialmente su pazienti di età superiore a 13 anni, in seguito hanno coinvolto anche bambini di età superiore ai 9 mesi. L’end point primario era rappresentato dal successo clinico definito come “risoluzione o miglioramento dei segni e dei sintomi dell’infezione secondo il giudizio degli sperimentatori”. Alle visite effettuate nei giorni 12-14 (gruppo retapamulina) e 17-19 (gruppo cefalexina), le percentuali di successo clinico calcolate col criterio dell’“intention to treat” sono risultate dell’86,3% e dell’85,7⁹. L’analisi del sottogruppo di pazienti con infezione sostenuta da MRSA indica una minore efficacia della retapamulina rispetto alla cefalexina: i successi clinici sono stati, infatti, del 68,6% con retapamulina e 88,5% con cefalexina, con una differenza di quasi il 20%.
Dermatosi infette (indicazione non registrata)
Un altro studio randomizzato, in doppio cieco, anch’esso di “non inferiorità”, ha confrontato la retapamulina (2 applicazioni/die per 5 giorni) con la cefalexina (500mg per 2/die per 10 giorni) in 532 pazienti con dermatosi infette (es. eczema atopico, psoriasi, dermatite da contatto)¹⁰. Una “completa risoluzione dei sintomi e segni senza necessità di antibiotici” (end point primario) è stata osservata nell’82,9% dei pazienti trattati con retapamulina e nell’86,3% di quelli trattati con cefalexina¹⁰.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti osservati con l’uso topico della retapamulina sono state le reazioni nella sede di applicazione (irritazione, prurito, dolore) che hanno interessato sino al 6% dei pazienti⁷. Nello studio di confronto con l’acido fusidico, i due farmaci si sono rivelati ugualmente ben tollerati⁸. L’unguento contiene idrossitoluene butilato, un eccipiente che può causare irritazione degli occhi e delle membrane mucose². 

Dosaggio: un sottile strato di unguento sull’area interessata 2 volte al giorno per 5 giorni.

Costo
Il costo di un ciclo di trattamento di 5 giorni con Altargo (2 applicazioni/die) è di 18,30 euro.
Un analogo trattamento con acido fusidico (es. Fucidin unguento al 2%, 3 applicazioni/die) è di 9,75 euro; con mupirocina (es. Bacroban, unguento al 2%, 3 applicazioni/die) è di 14,28 euro.

               
Bibliografia
1. Champney WS and Rodgers WK. Retapamulin inhibition of translation 50S ribosomal subunit formation in Staphylococcus aureus cells. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:3385-7.
2. Altargo. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
3. Rittenhouse S et al. Selection of retapamulin, a novel pleuromutilin for topical use. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:3882-5.
4. Odou MF et al. In vitro activity against anaerobes of retapamulin, a new topical antibiotic for treatment of skin infections. J Antimicrob Chemother 2007; 59:646-51.
5. Jones RN et al. Activity of retapamulin (SB-275833), a novel pleuromutilin, against selected resistant gram-positive cocci. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:2583-6.
6. British National Formulary. Edition 56. London: BMJ Group and RPS Publishing 2008.
7. Koning S et al. Efficacy and safety of retapamulin ointment as treatment of impetigo: randomized double-blind multicenter placebo-controlled trial. Br J Dermatol 2008; 158:1077-82.
8. Oranje AP et al. Topical retapamulin ointment, 1%, versus sodium fusidate ointment 2%, for impetigo: a randomized, observer-blinded, noninferiority study. Dermatology 2007; 215:331-40.
9. Free A et al. Retapamulin ointment twice daily for 5 days vs. oral cephalexin twice for 10 days for empiric treatment of secondary infected traumatic lesions of the skin. Skinmed 2006; 5:224-32.
10. Parish LC et al. Topical retapamulin ointment (1%, wt/wt) twice daily for 5 days versus oral cephalexin twice daily for 10 days in the treatment of secondarily infected dermatitis: results of a randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol 2006; 55:1003-13.

Data di redazione 08/2008