Lantanio carbonato

Indicazioni registrate: Agente chelante del fosfato da impiegarsi nel controllo dell’iperfosfatemia in pazienti affetti da insufficienza renale cronica emodializzati o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).

Proprietà farmacologiche
Il lantanio carbonato è un catione trivalente, come l’alluminio. Assunto per via orale, si lega ai fosfati introdotti con l’alimentazione e forma dei complessi insolubili che vengono eliminati immodificati con le feci, riducendo in tal modo l’assorbimento intestinale del fosforo. La capacità legante si evidenzia a valori di pH compresi tra 3 e 7, contro un range di 5,5 e 6 dei sali di
calcio¹.
Il lantanio viene assorbito in misura trascurabile dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità molto più bassa rispetto a quella dell’alluminio¹.
La preparazione in compresse masticabili consente la somministrazione con i pasti o subito dopo.

Efficacia clinica
Nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC), la ridotta eliminazione urinaria dei fosfati causa una iperfosfatemia che stimola la secrezione di paratormone (PTH). L’iperparatiroidismo secondario si associa ad aumento dei livelli del prodotto calcio-fosforo (Ca x P) con alterazioni della densità ossea e calcificazioni vascolari che portano ad un incremento del rischio di mortalità. Nella maggior parte dei pazienti con IRC avanzata, oltre alle restrizioni dietetiche di fosfati, si rende necessario impiegare dei chelanti orali del fosforo. I vari chelanti si sono dimostrati egualmente efficaci nel controllo della fosfatemia (target <5,5 mg/dl), ma con diverso profilo di tollerabilità e di effetti sui principali parametri ematochimici. Il calcio carbonato è il farmaco di prima scelta. La sua utilità può essere limitata dalla parziale insolubilità a pH gastrico elevato spesso presente nei pazienti con IRC²; può causare disturbi gastrici e ipercalcemia responsabile delle calcificazioni arteriose. Il sevelamer rappresenta l’alternativa terapeutica in caso di risposta inadeguata o scarsa tollerabilità al calcio carbonato; è associato ad una minore incidenza di ipercalcemia³, ma può provocare acidosi metabolica con conseguente aggravamento della osteodistrofia ossea⁴. L’alluminio idrossido comporta un rischio elevato di tossicità neurologica e ossea⁵; può essere preso in considerazione solo per brevi periodi e a basso dosaggio. 

Verso placebo
In uno studio di definizione della dose, 94 pazienti emodializzati, dopo un periodo di wash out dai chelanti in uso, sono stati randomizzati a lantanio (da 750 mg a 3.000 mg/die) o a placebo per 6 settimane⁶. Alla fine dello studio, i livelli medi di fosfatemia (end point primario) erano di 5,9 mg/dl nel gruppo trattato con lantanio e 7,9 mg/dl nel gruppo placebo. Differenze significative col placebo sono emerse anche nei livelli ematici di Ca x P, paratormone e calcio⁶.
Un altro studio randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato 4 diverse dosi del farmaco (225, 675, 1.350 e 2.250 mg/die) in 145 pazienti emodializzati⁷. Dopo 6 settimane di trattamento, solo i due dosaggi più alti hanno prodotto una riduzione statisticamente significativa della fosfatemia rispetto al placebo: -0,95 mg/dl con 1.350 mg/die  e -1,13 con 2.250 mg/die. In una estensione in aperto dei due studi della durata di un anno, realizzata su 77 pazienti per valutare la sicurezza del farmaco, il lantanio ha mantenuto la fosfatemia al di sotto di 5,9 mg/dl nel 53% dei pazienti⁸.

Verso altri chelanti
Uno studio randomizzato, in aperto, ha confrontato il lantanio carbonato (dose mediana 1.500 mg/die) col calcio carbonato (dose mediana 3.000 mg/die) in 800 pazienti dializzati per un periodo di titolazione della dose di 5 settimane, seguito da 20 settimane di mantenimento⁹. Dopo 5 settimane, il controllo della fosfatemia (valore target 5,58 mg/dl) è stato ottenuto dal 57,8% dei pazienti trattati con lantanio carbonato e dal 70,3% di quelli trattati con calcio carbonato. Tra i 443 pazienti che hanno completato le 25 settimane di trattamento non sono emerse differenze nel  raggiungimento del valore target di fosfatemia (65% circa di entrambi i gruppi) e nella riduzione dei livelli di Ca x P⁹. Durante lo studio, il lantanio ha prodotto un aumento del 40% dei livelli di PTH contro una riduzione della stessa entità osservata col calcio carbonato; il lantanio si è associato anche ad una  minore incidenza di episodi di ipercalcemia (0,4% contro 20,2%)⁹. Nella estensione dello studio, il 54% dei 161 pazienti trattati per 2 anni con lantanio carbonato ha mantenuto la fosfatemia sotto il valore prefissato di 5,58 mg/dl¹⁰.  
In uno studio randomizzato, in aperto, che aveva l’obiettivo di valutare la sicurezza a lungo termine, 1.359 pazienti emodializzati, dopo un periodo di wash out, sono stati randomizzati a lantanio carbonato o ad un altro chelante dei fosfati (carbonato o acetato di calcio, sevelamer)¹¹. Dopo 2 anni, non sono emerse differenze nel controllo della fosfatemia (46% nel gruppo lantanio e 49% nel gruppo terapia standard) e nei livelli di Ca x P (misure di esito secondarie di efficacia); il lantanio ha permesso di raggiungere livelli di calcemia inferiori e ha comportato una minore riduzione dei livelli di PTH rispetto a quelli riscontrati nel gruppo trattato con la terapia standard.
Uno studio prospettico ha valutato l’evoluzione della osteodistrofia sulla base dei risultati delle biopsie ossee effettuate all’inizio del trattamento, dopo un anno (65 pazienti) e 2 anni (56 pazienti)¹². A parità di controllo della fosfatemia, il gruppo trattato con lantanio carbonato ha presentato indici di turn over osseo maggiori (dopo 1 anno) e un volume osseo superiore (dopo 2 anni) rispetto a quello trattato con la terapia standard. In un altro studio randomizzato, in aperto, condotto su un piccolo gruppo di pazienti emodializzati (n=68), dopo un anno, le biopsie ossee hanno mostrato una maggiore tendenza alla normalizzazione dei parametri istomorfometrici nei pazienti trattati con lantanio carbonato rispetto a quelli trattati con calcio carbonato¹³.

Effetti indesiderati
Il profilo degli effetti indesiderati del lantanio ricalca qualitativamente quello degli altri chelanti del fosforo con variazioni in termini di incidenza. I principali eventi avversi sono di tipo gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale) e rappresentano la principale causa di interruzione del farmaco. Nel confronto diretto, i disturbi gastrointestinali hanno interessato complessivamente il 53% dei pazienti trattati con lantanio e il 49% di quelli trattati con calcio carbonato⁹. Nello studio in aperto verso la terapia standard della durata di 2 anni, nausea e vomito sono risultati più frequenti con lantanio carbonato (rispettivamente 37% vs. 29% e 27% vs. 22%)¹¹.   Nello stesso studio, l’ipercalcemia, così come rilevato in altri studi, ha avuto una incidenza più bassa: 4,3% contro 8,4% con la terapia standard¹¹.
Sono stati osservati anche effetti indesiderati a carico del SNC come vertigini e cefalea, dell’apparato cardiovascolare (edema periferico, ipotensione, aumento dell’intervallo QT) e muscolo-scheletrico (mialgie)¹¹.  I dati di sicurezza oggi disponibili si riferiscono a trattamenti protratti per 2-3 anni; la numerosità della casistica si riduce progressivamente nel tempo (22 pazienti sino a 6 anni)¹⁴.
Il lantanio carbonato si accumula nell’osso; dopo un anno di trattamento la concentrazione rilevabile è piuttosto bassa (sino a 5,5 mcg/g)¹⁶, anche se crescente nel tempo. Dal confronto delle biopsie ossee (al basale e dopo 1 o 2 anni) non sono emerse differenze con gli altri chelanti del fosforo nello sviluppo di difetti di mineralizzazione^12,13,15. Non sono disponibili dati sull’accumulo in altri tessuti nell’uomo. Il lantanio non sembra associato ai problemi di tossicità tipici dell’alluminio. Uno studio che ha valutato il deterioramento delle funzioni cognitive non ha evidenziato differenze con la terapia standard in 260 pazienti emodializzati seguiti per 2 anni¹⁷. 

Dosaggio: A partire da 750 mg/die si riescono controllare i livelli sierici di fosfato. I pazienti che rispondono normalmente raggiungono livelli sierici di fosfato accettabili a dosi di 1.500-3.000 mg/die.

Costi
Il costo mensile di un trattamento con lantanio carbonato ad un dosaggio medio di 1.500-2.000 mg/die è di 198-278 euro. Un analogo trattamento con sevelamer (Renagel)  alla dose media di 5.600-8.000 mg/die è di 288-411 euro.