Prescrizioni “off label” tra evidenze e diritti

Le indicazioni di un medicinale, così come la posologia, le modalità di somministrazione e altri elementi utili a garantirne un impiego efficace e sicuro, vengono fissati dalle autorità regolatorie sulla base dei risultati degli studi clinici. L'uso non conforme a quanto previsto dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto viene definito "off label". Nella pratica medica, i farmaci prescritti "off label" appartengono ad una delle seguenti categorie:

Prescrizione e rimborsabilità: un percorso accidentato 
In Italia, la prescrizione "off label" è stata disciplinata da alcuni provvedimenti legislativi che nell'arco di dieci anni ne hanno definito i limiti e la rimborsabilità. Di fatto, nell'ambito dell'assistenza primaria, in singoli casi e in assenza di valide alternative terapeutiche, il medico ha sempre avuto la possibilità di prescrivere un medicinale per una indicazione diversa da quella autorizzata, assumendosene la responsabilità e dopo aver ottenuto il consenso informato scritto del paziente. Il grado di evidenze necessarie per l'impiego "off label", da genericamente "documentato su pubblicazioni scientifiche internazionali" come  richiesto dalla legge n. 94/98¹, deve essere ora sostenuto da "dati favorevoli almeno di studi clinici di fase II", secondo quanto disposto dalla finanziaria 2007². 
In nessun caso la prescrizione "off label" ha, però, costituito riconoscimento del diritto del paziente alla gratuità del medicinale. La possibilità che, in assenza di valide alternative terapeutiche, farmaci prescritti al di fuori delle indicazioni autorizzate siano erogati a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale è prevista dalla legge 648/96³. Questi medicinali sono inseriti in un elenco predisposto e aggiornato dall'allora Commissione Unica del Farmaco, oggi Commissione tecnico scientifica dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). La prescrizione di questi farmaci è vincolata da uno specifico Piano Terapeutico e può essere effettuata solo da strutture specializzate ospedaliere, universitarie o IRCSS, che provvedono a distribuirli direttamente attraverso il Servizio Farmaceutico. Le prescrizioni vengono monitorate tramite l'istituzione di appositi Registri dei pazienti in trattamento. 
Considerato nell'ottica dell'assistenza di primo livello, il percorso della prescrizione e della rimborsabilità rimane, nonostante tutto, piuttosto accidentato. Valga per tutti l'esempio dell'amitriptilina. Nel corso degli ultimi 25 anni, vari studi clinici e metanalisi hanno chiaramente dimostrato come gli antidepressivi triciclici siano i farmaci più efficaci nel trattamento della neuropatia diabetica e della nevralgia post-erpetica^4–6. Queste due condizioni non rientrano, però, tra le indicazioni autorizzate dei triciclici. Il loro inserimento nell'elenco della 648, avvenuto solo recentemente (ottobre 2007), pur colmando un vuoto normativo, ne limita l'impiego ai soli specialisti. Ancora oggi, di fronte ad un paziente con dolore neuropatico o post-erpetico, un medico di medicina generale che intenda basare le proprie scelte sulle evidenze scientifiche si trova di fronte a due possibilità: prescrivere l'amitriptilina su una ricetta ripetibile -con buona pace dell'assistito che in farmacia paga di tasca propria un farmaco destinato ad essere assunto per molto tempo- o prescriverla su un ricettario regionale, "formalmente" per il trattamento della depressione e per la profilassi dell'emicrania (le uniche indicazioni registrate). L'assenza di alternative con indicazione specifica e la massiccia campagna promozionale a favore dei nuovi farmaci registrati per il trattamento del dolore neuropatico (gabapentina prima e pregabalin poi) hanno rappresentato, e continuano a rappresentare, un buon motivo di dissuasione per non intraprendere iniziative perseguibili, paradossalmente, come "danni all'erario". Così come l'amitriptilina, altri farmaci prescrivibili a carico del SSN per una indicazione, mancando l'obbligo di riportare la patologia sulla ricetta, potrebbero essere utilizzati per indicazioni diverse. 

Prescrizioni specialistiche e sicurezza
Laddove l'uso non conforme a quanto registrato in scheda tecnica sia individuabile dall'età e dal sesso del paziente riportati sulla ricetta, l'analisi dei dati epidemiologici dimostra che non è raro che vengano prescritti ed erogati a carico del SSN farmaci "off label": ne sono esempi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)⁷ e il risperidone in età pediatrica⁸, la flutamide, il ciproterone e la finasteride in pazienti di sesso femminile. Nel caso della flutamide, l'uso "off label" è stato scoperto in seguito alle numerose segnalazioni di reazioni avverse anche gravi, a volte con esito infausto (epatiti), in donne alle quali la flutamide era stata prescritta per l'irsutismo o l'alopecia⁹. Gli approfondimenti delle singole prescrizioni effettuati in sede locale hanno generalmente evidenziato una scarsa collaborazione tra specialisti e medici di medicina generale, con questi ultimi meri trascrittori, spesso ignari dei problemi correlati all'utilizzo del farmaco "off label": dal consenso informato scritto del paziente (obbligo quasi costantemente disatteso), agli effetti indesiderati da sorvegliare e alle precauzioni da adottare, non ultima quella di informare le donne in età fertile trattate con antiandrogeni della necessità di una contraccezione. Alle diverse attitudini prescrittive territoriali dei medici si sono associati comportamenti diversi delle AUSL in termini di dispensazione dei farmaci, con una evidente disparità di diritti tra i cittadini. 

Uso razionale di farmaci "off label" e gratuità
Di fronte alle frequenti prescrizioni fuori indicazione rilevate nei controlli delle ricette e alle richieste di erogazione gratuita di medicinali "off label" pervenute ai Dipartimenti di Assistenza Farmaceutica e Cure Primarie, nel giugno del 2005 la AUSL di Reggio Emilia ha deciso di affrontare il problema alla radice. Ha così istituito una commissione col compito di valutare tutte le richieste di impieghi fuori indicazione ed esprimere un parere sulla loro appropriatezza/razionalità, condizione necessaria per il riconoscimento della gratuità della dispensazione. Obiettivo dichiarato: individuare i casi clinici privi di risposte adeguate in termini di terapia e di percorsi assistenziali e alleviare l'onere economico a carico delle famiglie. Obiettivo altrettanto importante, anche se non esplicito: far emergere, tramite un percorso riconosciuto in sede locale, il sommerso delle prescrizioni "off label" a carico del SSN, responsabilizzare i medici nelle scelte terapeutiche  "condivise", mettendoli nelle condizioni di prendersi in carico il paziente con ragionevoli margini di sicurezza. 
 
Una commissione locale per usi "off label"
La commissione tecnico-scientifica, tuttora operativa, è formata da 15 membri: 3 medici di medicina generale, un pediatra, 3 medici responsabili di strutture territoriali, 3 medici ospedalieri, 4 farmacisti del Servizio Farmaceutico e un esperto nell'informazione indipendente sui farmaci, responsabile di un centro di documentazione scientifica. 
L'arco temporale considerato va da luglio 2005 (inizio di attività della commissione) alla fine di dicembre 2007. Il grado di partecipazione medio dei componenti della commissione è stato del 70% circa. In questo periodo di "osservazione" si collocano alcuni aggiornamenti degli elenchi della 648 e nuove indicazioni approvate dagli enti regolatori. Il resoconto offre una visione fedele delle modalità di gestione in ambito locale di casi spesso difficili e consente di valutare le aspettative del medico nonché il suo grado di adesione alle procedure previste dalla commissione sia per la presentazione delle richieste che per la sorveglianza della efficacia e della sicurezza d'uso dei singoli farmaci. 
  
Materiali e metodi
Come stabilito, e come comunicato ai medici in fase di presentazione dell'iniziativa, la commissione valuta solo medicinali di classe A (tranne quelli con Note limitative AIFA) e di classe H-OSP 2 (utilizzabili in ambiente extraospedaliero); sono esclusi i farmaci di classe C, a carico degli assistiti. La cadenza delle riunioni è ravvicinata (almeno una volta al mese) per fornire una risposta ufficiale al medico richiedente entro circa 30 giorni dalla presentazione della documentazione. Per ogni caso clinico, l'esperto in informazione indipendente provvede a reperire la bibliografia necessaria alla discussione e a farla pervenire in tempo utile a tutti i componenti.
La richiesta per indicazioni non registrate deve essere accompagnata da una relazione tecnica accurata, comprendente la descrizione del caso con referti specialistici e le motivazioni cliniche della richiesta, corredate dalla storia farmacologica (medicinali utilizzati, esiti, ragioni della sospensione), da dati sulla efficacia e/o tollerabilità del farmaco "off label" riferiti a studi clinici (sperimentali in corso o già conclusi) o a case-reports, dalle modalità di impiego (dosaggio, modalità di somministrazione) e dalla durata prevista del trattamento. In caso di accoglimento della richiesta, la dispensazione del medicinale avviene tramite distribuzione diretta presso i Servizi Farmaceutici distrettuali della ASL. Per consentire un idoneo monitoraggio del trattamento, il medico è tenuto a seguire le indicazioni della commissione sui controlli ematochimici necessari e sulla loro frequenza nonché a redigere una breve relazione trimestrale sull'andamento del caso. La mancanza di tale relazione comporta la sospensione della erogazione del farmaco a carico del SSN. In caso di esito negativo della richiesta, non è prevista una risposta scritta motivata. 

I risultati
Le domande di farmaci "off label" accompagnate da una relazione completa prese in esame dalla commissione in due anni e mezzo sono state 70: 55 (79%) hanno avuto risposta positiva, 15 (21%) non sono state accettate in quanto giudicate prive dei necessari requisiti clinico-anamnestici per un tentativo terapeutico a carico del SSN.
Quindici richieste sono state rimandate al medico per insufficiente descrizione del caso; di queste,  8 sono state successivamente completate coi dettagli mancanti, mentre 7 non sono state ripresentate. Le 7 richieste riguardavano l'uso di clozapina in una paziente con non meglio precisati esiti cerebrali a seguito di grave incidente stradale; di un inibitore di pompa per un paziente con epatopatia cirrotica con varici esofagee a rischio di sanguinamento; dell'associazione di pramipexolo e cabergolina per un caso refrattario di sindrome delle gambe senza riposo; della sulfasalazina in un paziente con artropatia psoriasica e del tacrolimus topico in un bambino affetto da alopecia e collagenopatia sistemica indifferenziata in trattamento con ciclosporina, prednisone e metotrexato; di due anticonvulsivanti (oxcarbazepina e topiramato) come stabilizzanti del tono dell'umore. Negli ultimi due casi, il medico curante ha sostituito l'oxcarbazepina con la carbamazepina nel primo e ha ricettato il topiramato a carico del SSN, nel secondo. Delle altre 5 richieste si è persa traccia; non si sa se il medico, dovendo contattare il centro specialistico e non riuscendovi (per incompatibilità di orari, difficile reperibilità o scarsa disponibilità dello specialista), abbia prescritto il farmaco "off label" su ricetta bianca facendolo pagare all'assistito o abbia cambiato medicinale. La ricerca nominale nei tabulati di prescrizione della AUSL ci dice soltanto che i cinque farmaci oggetto di domanda non sono stati prescritti su ricettario regionale. 
La commissione non si è espressa su 15 richieste in quanto relative a farmaci di classe C o disciplinati dalle Note AIFA. Venti richieste, pari al 29% del totale, sono state per l'uso di medicinali fuori indicazione in bambini o adolescenti, prevalentemente con disturbi di tipo psichiatrico.
 
Malattie neurologiche 
Le malattie neurologiche hanno fatto registrare il maggior numero di richieste, 23, corrispondenti ad un terzo del totale (33%). I singoli casi vengono presentati nella Tabella 1 in ordine cronologico. La patologia più frequente è stata la sclerosi multipla sia recidivante–remittente che secondaria progressiva. La commissione ha anticipato le decisioni dell'AIFA per l'uso dell'azatioprina nella forma recidivante-remittente (inserita negli elenchi della 648 nell'ottobre del 2007) e ha ritenuto giustificato l'utilizzo del metotrexato nella sclerosi secondaria progressiva. Insufficienti o del tutto prive di fondamento sono state, invece, giudicate le motivazioni cliniche a supporto dell'utilizzo del ketorolac iniettabile nel trattamento della cefalea a grappolo e dell'eritromicina nel morbo di Parkinson.  

Disturbi psichiatrici 
Le 13 richieste di impiego "off label" in ambito psichiatrico (19%) hanno riguardato esclusivamente l'età pediatrica o adolescenziale (vedi Tabella 2).
Delle 9 richieste per il risperidone, 6 erano riconducibili all'autismo o ai disturbi generalizzati dello sviluppo, 3 riguardavano la sindrome di Gilles de la Tourette in bambini già trattati senza risultati apprezzabili con aloperidolo e trazodone. Altri due casi si riferivano all'aripiprazolo per gli stessi problemi in bambini nei quali l'assunzione di risperidone aveva comportato un aumento significativo della prolattina. Pur se limitati e per un tempo relativamente breve, i risultati degli studi clinici controllati, randomizzati, dimostrano che il risperidone è efficace e sicuro nel trattamento di sintomi comportamentali^10–12. Studi in aperto concordano con questi risultati anche per periodi prolungati di terapia (48 settimane)^13,14. Tra le possibili alternative terapeutiche, l'aloperidolo comporta il rischio di discinesia tardiva e per gli altri anti-psicotici atipici i dati di impiego in età pediatrica sono ancora più scarsi. Sulla base di queste considerazioni, l'uso del risperidone è stato ritenuto sufficientemente documentato e dotato di razionale terapeutico. Due richieste hanno riguardato un SSRI (sertralina e citalopram) per gravi disturbi ansioso-depressivi e alimentari; in entrambi i casi, sulla base della documentazione disponibile, la commissione ha espresso parere positivo. 

Patologie gastrointestinali 
Le richieste sono risultate complessivamente 9 (13%) (vedi Tabella 3). Tre prescrizioni sono state relative ad un inibitore di pompa nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo in età pediatrica: due l'omeprazolo(parere positivo), una il lansoprazolo (parere negativo). Due richieste, entrambe con esito favorevole, sono state per pazienti con morbo di Crohn ileo-colico, una per il metotrexato, l'altra per l'adalimumab in un paziente non responsivo all'infliximab (indicazione successivamente approvata con GU  n. 271 del 21/11/2007). 
Pareri positivi sono stati espressi anche per l'uso del naltrexone in un paziente affetto da cirrosi da epatite C con prurito refrattario agli altri trattamenti disponibili (compresa la colestiramina), del tenofovir in un paziente affetto da epatocarcinoma epatico su cirrosi HBV correlata, in attesa di trapianto e della nifedipina in un paziente con acalasia esofagea intrattabile. La commissione ha invece valutato negativamente la  domanda di uso "off label" dell'acido ursodesossicolico in un paziente trapiantato di fegato per epatocarcinoma associato a cirrosi HCV. 

Patologie genito-urinarie 
Le richieste per patologie genito-urinarie sono state 9 (13%), 5 con esito positivo (vedi Tabella 4). Le richieste accolte si riferivano all'uso del micofenolato mofetile nel trattamento di pazienti con glomerulonefrite membranosa e severa sindrome nefrosica (3 casi) e del tacrolimus in un paziente con sindrome nefrosica corticoresistente. Positivamente è stata accolta anche la prescrizione dell'atorvastatina in un paziente con LES e ipercolesterolemia. Non sono state, invece, ritenute sufficientemente documentate le richieste d'impiego della stessa atorvastatina in pazienti affetti da nefropatia cronica (2 casi), di un alfa-bloccante, l'alfuzosina, nel trattamento della ritenzione urinaria in una paziente e dell'associazione tra bicalutamide 150 mg e triptorelina 11,25 mg in un paziente con carcinoma prostatico. 

Patologie neoplastiche 
In questo contesto (vedi Tabella 5), come era facile prevedere, non sono mancate le domande per l'utilizzo domiciliare di farmaci largamente "sperimentali" come il glutoxim, un derivato del glutatione in commercio nei paesi ex sovietici, richiesto, nel caso specifico, per ridurre gli eventi avversi della radioterapia in sede addominale (parere negativo) o per uso compassionevole come è successo per l'imatinib in un paziente affetto da cordoma condroide sacrale diffuso non operabile (parere positivo) e per l'isotretinoina nel carcinoma papillare della tiroide refrattario a terapia con radioiodio (parere positivo). 
Due richieste, accolte, hanno riguardato l'uso dell'imiquimod nel trattamento del carcinoma basocellulare superficiale secondo uno schema diverso da quello registrato, ma documentato in letteratura (applicazioni meno frequenti, ma più prolungate nel tempo). Un ultimo caso riguardante il tamoxifene nel trattamento di un effetto indesiderato di un farmaco antitumorale (ginecomastia clinicamente rilevante indotta da bicalutamide in un paziente con carcinoma prostatico) è stato giudicato appropriato.    

Malattie muscolo-scheletriche e del connettivo
Per un caso di vasculite leucocitoclastica cutanea per il quale veniva richiesto l'impiego della ciclosporina, la commissione non ha ravvisato motivazioni clinico-anamnestiche che giustificassero un tentativo terapeutico, così come l'uso del ranelato di stronzio in un paziente affetto da LES e vasculite con frattura vertebrale indotta da precedente terapia steroidea e del pregabalin in un paziente con sindrome fibromialgica.

Malattie respiratorie 
La commissione ha espresso parere positivo per l'impiego del micofenolato mofetile in  due casi di interstiziopatia polmonare infiammatoria già trattati senza miglioramenti evidenti con altri farmaci immunosoppressori.   

Malattie endocrine 
L'unica richiesta riguardante la cabergolina per un paziente con sindrome da ACTH ectopico non responsiva ad una precedente terapia con ketoconazolo è stata valutata positivamente.  

Miscellanea 
Le relazioni inerenti gli omega 3 per un paziente diabetico insulino-dipendente, con retinopatia, polineuropatia, arteriopatia obliterante agli arti inferiori e cardiopatia ischemica e di valaciclovir nella profilassi a lungo termine di coroidite multifocale sono state ritenute prive delle condizioni necessarie per l'affermazione di appropriatezza d'uso. E' stata, invece, accolta la richiesta d'uso dell'imiquimod in una paziente immunodepressa con verruche e mollusco contagioso refrattari ai trattamenti convenzionali. 

Le "storie" si interrompono presto
I 55 pazienti per i quali la commissione aveva espresso parere positivo per l'uso "off label" hanno avuto una storia molto variegata. Trattandosi di malattie croniche, ci si poteva attendere un impiego prolungato del farmaco, ma la complessità delle varie condizioni cliniche, spesso refrattarie ad altri farmaci, comportava anche un elevato rischio di insuccesso o di sospensione forzata. A gennaio 2008 risultavano ancora in trattamento 38 pazienti. In quasi un terzo dei casi (17, pari al 31%) il trattamento non è mai iniziato o è stato interrotto prematuramente. In 5 casi il paziente o il familiare hanno ritirato una sola confezione del farmaco (cabergolina e sertralina in età pediatrica) o non si sono mai presentati presso il Servizio Farmaceutico della AUSL pur avendo ricevuta comunicazione dell'accoglimento della domanda (fludrocortisone, nifedipina e isotretinoina). Per quanto riguarda un uso compassionevole (imatinib), il paziente è deceduto pochi mesi dopo l'inizio del trattamento. Le sospensioni delle terapie in corso sono state causate soprattutto dalla comparsa di effetti indesiderati. In tre bambini il risperidone è stato interrotto per l'aumento della prolattina e un eccessivo effetto sedativo; in un altro caso non è stata specificata la natura degli eventi avversi. In un  bambino sono stati l'insorgenza di comportamento compulsivo e gli sbalzi d'umore a indurre la sospensione dell'aripiprazolo, interrotto anche in un altro caso pediatrico senza che se ne conoscano le motivazioni. Il trattamento con micofenolato mofetile in un paziente con sindrome nefrosica è stato, invece, sospeso per inefficacia. Solo in 4 situazioni la sospensione del farmaco è avvenuta per raggiunto miglioramento clinico (omeprazolo in reflusso gastroesofageo infantile; imiquimod in paziente immunodepressa con verruche e mollusco contagioso; tamoxifene in ginecomastia indotta da antiandrogeni) o per passaggio ad un altro dosaggio reperibile in commercio (topiramato in lattante).  

Conclusioni
Il lavoro della commissione può essere considerato positivamente da vari punti di vista. All'utilità sotto il profilo metologico e formativo per i singoli membri (sviluppo di una autonomia critica nella lettura dei dati scientifici, discussione dei casi, confronto tra culture professionali diverse, ecc.), l'esperienza, che non ha inteso sostituirsi, per competenza e autorevolezza, a quella già esistente presso il Ministero, ha avuto il merito di sollecitare una presa in carico globale di pazienti "difficili" da parte del medico di medicina generale, altrimenti escluso dalla gestione e dal monitoraggio di terapie per loro stessa natura specialistiche. Un altro aspetto positivo riguarda il fatto che ai genitori dei bambini con disturbi dello sviluppo è stato alleviato l'onere economico per l'acquisto del risperidone. In pediatria, in contesti problematici come quelli del disagio psichico e della disabilità, la spesa per medicinali, oltre ad essere vista come una privazione di diritti, va a gravare su un carico psicologico, socio-relazionale ed economico già elevato. A questo proposito va sottolineato come a tutt'oggi, ad eccezione dei casi oncologici, nessuna delle indicazioni previste dalla legge 648 riguardi nello specifico l'estensione dell'impiego in età pediatrica. Come già proposto in una precedente occasione¹⁵, l'AIFA, oltre a valutare la possibilità di inserire alcuni farmaci erogabili dal SSN secondo quanto previsto dalla legge 648, sulla base delle evidenze disponibili, potrebbe stilare un elenco di farmaci che, seppur privi di licenza o indicazione pediatrica, in considerazione dei bisogni terapeutici siano rimborsabili. Ciò consentirebbe, tra l'altro, di mantenere un ruolo attivo dei medici di medicina generale nell'assistenza di primo livello anche dei casi più complessi.  

Bibliografia
1. Legge 8 aprile 1998, n. 94. Conversione in legge del decreto-legge n. 23 del 17 febbraio 1998, recante disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria (GU n. 86 del 14/4/1998).
2. Legge 27 dicembre 2006, n. 296 "Disposizioni per la formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato (legge finanziaria 2007)".
3. Legge 23 dicembre 1996, n. 648. Conversione in legge del decreto-legge n. 536 del 21 ottobre 1996, recante misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996 (GU n. 300 del 23/12/1996).
4. Watson CP et al. Amitriptyline versus placebo in postherpetic nevralgia. Neurology 1982; 32:671-3.
5. Collins SL et al. Antidepressant and anticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. A quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage 2000; 20:449-58. 
6. EMEA 2004. European Public Assessment report (EPAR)- Lyrica. www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/lyrica/lyrica.htm
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8. Clavenna A et al. Il profilo prescrittivo nella popolazione pediatrica italiana nelle cure primarie. Ricerca & Pratica2004; 20:224-94.
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10.  Snyder R et al. Effects of risperidone on conduct and disruptive behavior disorders in children with subaverage IQs. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41:1026-36.
11. McCracken JT et al. Risperidone in children with autism and serious behavioural problems. New Engl J Med2002; 347:314-21.
12. Aman MG et al. Double-blind, placebo-controlled study of risperidone for the treatment of disruptive behaviors in children with subaverage intelligence. Am J Psychiatry 2002; 159:1337-46.
13. Turgay A et al. Long-term safety and efficacy of risperidone for the treatment of disruptive behavior disorders in children with subaverage IQs. Pediatrics 2002; 110: e34.
14. Findling RL et al. Long-term, open-label study of risperidone in children with severe disruptive behaviors in children and below-average IQ. Am J Psychiatry 2004; 161:677-84.
15. Clavenna A e Bonati M. Risperidone in età pediatrica. IsF 2005; 29:133-5.

Informazioni sui Farmaci, Anno 2008, n. 3