Sitagliptin

Classe A del PT/PTH.
Prescrizione soggetta a diagnosi e piano terapeutico da parte di strutture diabetologiche territoriali od ospedaliere.

Indicazioni registrate: pazienti con diabete di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina o un agonista PPAR (glitazone) quando appropriato, quando dieta ed esercizio fisico più metformina o un agonista PPAR non forniscono un controllo adeguato della glicemia.

Proprietà farmacologiche
Sitagliptin è un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), l’enzima  responsabile della  idrolisi e degradazione delle incretine. Le incretine, tra cui il peptide-1 glucagone simile (GLP-1) e il peptide insulinotropo glucosio-dipendente (GIP), sono ormoni endogeni coinvolti nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio che vengono rilasciati dall’intestino tenue durante il giorno e aumentano dopo un pasto¹. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP stimolano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule beta del pancreas e riducono la secrezione di glucagone,  con conseguente diminuzione della glicemia.
Dopo somministrazione orale, il sitagliptin viene assorbito rapidamente; il picco dei livelli ematici viene raggiunto in 1-4 ore. Viene eliminato per il 79% immodificato nelle urine e in minima parte con le feci¹.  Una singola  dose di 100 mg inibisce l’attività della DPP-4 per un periodo di 24 ore e aumenta di circa 2-3 volte i livelli plasmatici di PGLP-1 e GIP rilasciati dopo un pasto². 

Efficacia clinica
Monoterapia
Verso placebo. In due studi randomizzati, in doppio cieco, della durata di 18 settimane (n=521) e 24 settimane (n=741), condotti su pazienti con diabete di tipo 2 non controllati dalla dieta e dall’esercizio fisico, il sitagliptin, al dosaggio di 100 mg al giorno, ha prodotto una riduzione statisticamente significativa dell’HbA_1c rispetto al placebo (-0,60% e -0,79%)^3,4.  Queste riduzioni dell’emoglobina glicosilata sono modeste e inferiori a quelle generalmente attese con la metformina (-1,5%), le sulfaniluree (-1,5%) e i glitazoni (-0,5-1,4%)⁵. 

Verso altri ipoglicemizzanti. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 24 settimane, realizzato su 1.091 pazienti diabetici di tipo 2 con HbA_1c media di 8,8%, ha confrontato sitagliptin (100 mg/die) con metformina (1.000 e 2.000 mg/die) e con la loro associazione⁶. Livelli di emoglobina glicosilata inferiori al 7% sono stati raggiunti dal 9% dei pazienti trattati con placebo, dal 20% dei pazienti trattati con sitagliptin, dal 23% e 38% di quelli trattati con metformina (1.000 mg e 2.000 mg ), dal 43% e 66% di quelli trattati con la combinazione sitagliptin + metformina.     

Terapia di associazione
Verso placebo. In uno studio in doppio cieco, 701 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con almeno 1.500 mg/die di metformina (HbA_1c media 8%) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera o a placebo⁷. Dopo 24 settimane, sitagliptin ha ridotto l’HbA_1c dello 0,65% verso placebo e una percentuale più alta di pazienti ha raggiunto l’obiettivo di HbA_1c <7% (47% vs. 18,3%). In un altro studio avente la stessa impostazione (n=190), dopo 30 settimane, a raggiungere una HbA_1c <7%  è stato un maggior numero di pazienti trattati con sitagliptin (100 mg/die) rispetto a quelli trattati con placebo  (22,1% vs. 3,3%)⁸.
In un terzo trial condotto su 441 pazienti con diabete di tipo 2 non controllato da glimepride (n=212, ³4mg/die) o dall’associazione (n=229) tra glimepride (³4mg/die) e metformina (³1.500 mg/die), l’aggiunta di sitagliptin (100 mg/die) ha diminuito l’HbA_1c dello 0,74% verso placebo al termine delle 24 settimane di trattamento⁹.
In uno studio della durata di 24 settimane, 353 pazienti non adeguatamente controllati da pioglitazone (30-45 mg/die) sono stati randomizzati a sitagliptin (100 mg/die) o a placebo. L’aggiunta di sitagliptin ha determinato una riduzione media dell’HbA_1c dello 0,85% contro una riduzione dello 0,15% con placebo; al termine dello studio il 45% dei pazienti trattati con sitagliptin aveva una HbA_1c <7% contro 23% con placebo¹⁰. 

Verso altri ipoglicemizzanti. In un trial randomizzato, in doppio cieco, sitagliptin (100 mg/die) si è dimostrato “non inferiore” a glipizide (titolata da 5 a 20 mg/die) in 1.172 diabetici non adeguatamente controllati (HbA_1c media 7,5%) con la sola metformina (³ 1.500 mg/die)¹¹. Dopo 52 settimane di trattamento, l’emoglobina glicosilata si è ridotta dello 0,67% rispetto ai valori basali e nel 60% circa dei pazienti di entrambi i gruppi è scesa sotto il 7%. Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg al giorno; solo il 22% ha assunto la dose massima di 20 mg; il 42% è stato trattato con meno di 10 mg/die. La percentuale di sospensione del trattamento per inefficacia è stata più alta nei pazienti trattati con sitagliptin (15% vs. 10%)¹¹. 

Effetti indesiderati
Sul breve termine, il principale effetto indesiderato dell’exenatide, il primo incretinomimetico commercializzato, è la nausea. Bloccando il catabolismo delle incretine, sitagliptin provoca comunemente questo evento avverso¹. Negli studi in cui sitagliptin è stato associato ad un altro ipoglicemizante orale l’incidenza di ipoglicemia è risultata più alta rispetto al placebo (1,2% vs. 0.9%, + metformina o + glitazone)¹, (12% vs. 2%, + glimepiride o glimepiride + metformina)⁹; nello studio di confronto con glipizide, l’ipoglicemia è stata più bassa (5% vs. 32%)¹¹. Il trattamento con sitagliptin non ha effetti sul peso corporeo; nello studio di confronto, sitagliptin ha prodotto una riduzione media del peso di 1,5 kg rispetto ad un aumento di 1,1 kg osservato nei pazienti trattati con glipizide¹¹. 
In termini di sicurezza a lungo termine, l’incognita maggiore riguarda il fatto che oltre alle incretine, molti altri peptidi dotati di attività immunologica, tra cui i neuropeptidi e le citochine, vengono clivati dalla DPP-4¹². Non è noto se l’inibizione di queste attività possa avere effetti negativi nell’uomo. Negli animali, sitagliptin, ad alte dosi, è stato associato ad un aumento dei carcinomi epatici e a disturbi neuro-muscolari¹.

Dosaggio
100 mg al giorno in monosomministrazione.

Costi
Un anno di trattamento con sitagliptin al dosaggio di 100 mg al giorno ha un costo di 1.014 euro, da 10 a 15 volte superiore a quello con una sulfanilurea: 102 ? con glipizide (Minidiab, 10 mg al giorno) e 67 euro con glimepiride (Amaryl e generici, 4 mg al giorno).

Bibliografia
1. Januvia. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Herman GA et al. Effect of a single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4612-9.
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Data di redazione 04/2008