Vareniclina

Classe C del PTN.

Indicazioni registrate: Cessazione dell’abitudine al fumo negli adulti.

Proprietà farmacologiche
La vareniclina è un agonista parziale che si lega selettivamente ai recettori nicotinici per l’acetilcolina di tipo a4b2 con un’affinità maggiore rispetto alla nicotina. La vareniclina blocca il legame della nicotina e stimola l’attività mediata dal recettore, ma in misura inferiore rispetto alla nicotina. La stimolazione del recettore porta al rilascio graduale di una quantità minore di dopamina, neurotrasmettitore ritenuto componente della gratificazione (reward), che riduce il desiderio di fumare e i sintomi da astinenza, senza causare dipendenza¹.
Somministrata per via orale, la vareniclina raggiunge i livelli di picco plasmatico in circa 4 ore e concentrazioni di equilibrio dopo 4 giorni². Ha una emivita di 17-24 ore; viene metabolizzata in minima parte ed eliminata in forma immodificata con le urine.

Efficacia clinica
La vareniclina è stata oggetto di 7 studi clinici controllati, randomizzati, 3 di determinazione della dose^3–5 e 4 di fase III^6–9. I soggetti arruolati erano fumatori sani, fortemente motivati a smettere di fumare, sottoposti a sedute di counselling e a contatti telefonici. Tutti gli studi prevedevano un periodo di trattamento in doppio cieco e un periodo di follow up variabile della durata massima di un anno. La misura di esito principale era rappresentata dall’astinenza dal fumo per 4 settimane consecutive, valutata tramite misurazione del CO espirato (risultato positivo: = o < 10 ppm) alla fine del periodo di trattamento.
Gli studi di dose-finding hanno confrontato dosaggi diversi di vareniclina (da 0,3 mg a 2 mg al giorno, in una o due somministrazioni) con placebo e con bupropione³, su 1.903 fumatori, per una durata rispettivamente di 7 e 12 settimane^4,5. In tutti gli studi, lo schema terapeutico associato alla maggiore probabilità di successo nell’astensione dal fumo è risultato quello di 1 mg due volte al giorno.   
Due degli studi di fase III, dall’identico disegno sperimentale, hanno randomizzato un totale di 2.045 fumatori (21 sigarette al giorno, età media 43 anni) in rapporto 1:1 a vareniclina (1 mg due volte al giorno, n=692), a bupropione SR (150 mg due volte al giorno, n=669) o placebo (n=684) per 12 settimane^6–7. Dopo 12 settimane, in entrambi gli studi, la percentuale di astinenza continuativa è stata del 18% con placebo, 30% con bupropione e 44% con vareniclina, tutte differenze statisticamente significative. Nove mesi dopo la fine del trattamento (52^a settimana), le percentuali di astinenza dal fumo sono state dell’8% e 10% con placebo, del 15% e 16% con bupropione e del 22% e 23% con vareniclina.
In uno studio realizzato su fumatori asiatici (n=250), le astensioni dal fumo, 12 settimane dopo la fine del trattamento (di 12 settimane), sono risultate del 46,8% con vareniclina e del 21,8% con placebo⁸.
Il terzo studio, condotto su 1.927 fumatori, si proponeva di stabilire se un ulteriore ciclo di trattamento di 12 settimane con vareniclina potesse mantenere l’astinenza e prevenire le recidive⁹. Lo studio era strutturato in tre fasi: una di 12 settimane in cui tutti i soggetti venivano trattati in aperto con 1 mg per 2/die di vareniclina, una seconda fase della stessa durata in cui i soggetti astinenti negli ultimi 7 giorni venivano randomizzati in doppio cieco a vareniclina o placebo e una terza in cui tutti i soggetti venivano seguiti per 28 settimane⁹. Dopo 24 settimane di trattamento, gli astinenti erano più numerosi nel gruppo vareniclina rispetto al gruppo placebo (71% vs. 50%), ma l’esclusione dei non responders nella fase in aperto (1/3 circa dei soggetti) ha portato a sovrastimare l’efficacia della vareniclina. Alla 52^a settimana, la differenza nel tasso di astinenza dal fumo, pur se statisticamente significativa, scendeva al 43,6 % contro 36,9%.    
Una revisione sistematica della Cochrane di 6 studi controllati su 4.924 soggetti complessivi indica che a 1 anno la vareniclina aumenta le probabilità di astensione continuativa dal fumo di 3,2 volte  rispetto al placebo e 1,6 volte rispetto al bupropione¹⁰. 

Effetti indesiderati
In uno studio di sicurezza a lungo termine, 377 fumatori adulti (>20 sigarette/die, età media 47 anni) sono stati randomizzati a vareniclina (n=251, 1mg per 2/die) o a placebo (n=126) per un anno¹¹. I soggetti dovevano recarsi presso il centro una volta alla settimana durante i primi due mesi e una volta al mese nei mesi successivi; nel corso della visita venivano sottoposti a breve counselling e venivano raccolte informazioni sullo stato di salute e sulla tollerabilità. Poco più della metà dei soggetti ha completato le 52 settimane di trattamento. Gli effetti indesiderati più frequenti della vareniclina sono stati nausea (40%; 29% vs. 10% con bupropione vs. 9% con placebo negli studi di 12 settimane), sogni alterati (23% vs. 11% negli studi a 12 settimane) e insonnia (19% vs. 14% negli studi a 12 settimane)¹¹. La nausea ha rappresentato la principale causa di sospensioni del trattamento (circa 8%). Nei soggetti che hanno smesso di fumare dopo un trattamento di 12 settimane, l’aumento di peso è stato simile tra i gruppi trattati con vareniclina, bupropione e placebo^7,9.
I dati di sorveglianza post-marketing hanno messo in luce gravi sintomi neuropsichiatrici associati all’uso della vareniclina. I sintomi comprendono anomalie del comportamento, agitazione, umore depresso, idee e tentativi di suicidio anche in pazienti senza storia pregressa di malattie psichiatriche. Dopo una prima nota informativa nel novembre dello scorso anno, all’inizio del 2008 la FDA americana oltre a richiedere una revisione del foglietto illustrativo del farmaco, ha diramato una nota di allerta per i medici sul rischio di suicidio¹² .
[Una comunicazione di giugno 2010 informa che, in Canada, sono state apportate modifiche al foglietto illustrativo della specialità Champix, includendo avvertenze sugli effetti neuropsichiatrici e su rare segnalazioni di reazioni allergiche e cutanee gravi, indicazioni per i medici sulle informazioni che devono essere date ai pazienti prima e durante il trattamento e su ulteriori opzioni di dosaggio].

Dosaggio
La dose raccomandata è di 1 mg due volte al giorno dopo una settimana di aumenti secondo lo schema: giorni 1-3 0,5 mg una volta al giorno; giorni 4-7 0,5 mg due volte al giorno.

Costo
Un trattamento di 12 settimane con vareniclina (2mg/die) ha un costo di 380 euro. Un trattamento di 8 settimane con bupropione (300mg/die, Zyban) ha un costo di 183 euro, analogo a quello con un  sostituto della nicotina  (1 cerotto/die).

Bibliografia
1. Champix. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Obach RS et al. Metabolism and disposition of varenicline, a selective α4β2 acetylcholine receptor partial agonist, in vivo and in vitro. Drug Metab Dispos 2006; 34:121-30.
3. Nides M et al. Smoking cessation with varenicline, a selective alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist: results from a 7-week, randomized, placebo-and bupropion-controlled trial with 1-year follow up. Arch Intern Med 2006; 166:1561-8.
4. Oncken C et al. Efficacy and safety of the novel selective nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, varenicline, for smoking cessation. Arch Intern Med 2006; 166:1571-77.
5. Nakamura M et al. Efficacy and tolerability of varenicline, an α4β2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, in a 12-week, randomized, placebo-controlled. Dose-response study with 40-week follow-up for smoking cessation in Japanese smokers. Clin Ther 2007; 29:1040-56.
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7. Jorenby DE et al. Efficacy of varenicline, an α4β2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 56-63.
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9. Tonsad S et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized clinical trial. JAMA 2006; 296:64-71.
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11. Williams KE et al.  A double-blind study evaluating the long-term safety of varenicline for smoking cessation. Curr Med Res Opin 2007; 23:793-801.
12. FDA Alert 2/1/2008. Information for healthcare professions varenicline. www.fda.gov/CDER/Drug/InfoSheets/HCP/vareniclineHCP.htm.