Tetrabenazina

Indicazioni registrate: Disordini del movimento associati alla Corea di Huntington e discinesia tardiva da moderata a severa invalidante.

Proprietà farmacologiche
La tetrabenazina inibisce selettivamente la captazione della dopamina da parte dei neuroni pre-sinaptici del sistema nervoso centrale, bloccando l’attività di proteine trasportatori vescicolari delle monoamine. Presenta lo stesso meccanismo d’azione della reserpina, ma con una durata d’azione più breve ed effetti periferici trascurabili (ipotensione ortostatica). Sintetizzata da Roche nel 1958, la tetrabenazina è stata impiegata sin dagli anni 60’ come antipsicotico, per essere poi ritirata dal commercio, soppiantata dai neurolettici capaci di svolgere un effetto antidopaminergico attraverso un blocco recettoriale. Nel 1971, è stata reintrodotta in Inghilterra per il trattamento dei disturbi ipercinetici.
Dopo somministrazione orale, presenta una biodisponibilità scarsa e variabile a causa di un metabolismo di primo passaggio epatico; il suo principale metabolita, l’idrossitetrabenazina, possiede un effetto antidopaminergico simile a quello del composto progenitore¹. Viene eliminata per via renale soprattutto in forma di metaboliti. 

Efficacia clinica
Corea di Huntington
La corea di Huntington è una malattia genetica ereditaria che colpisce il sistema nervoso centrale, caratterizzata da movimenti involontari e da deterioramento intellettuale progressivo. Ha una prevalenza di 7-10 casi/100.000 abitanti e una insorgenza nell’età media (35-50 anni).
Lo studio principale, randomizzato, in doppio cieco, ha arruolato 84 pazienti assegnati, in rapporto 2:1, a ricevere tetrabenazina alla dose iniziale di 12,5 mg individualizzata sino ad un massimo di 100 mg al giorno, o placebo². Come criterio primario di valutazione è stato utilizzato il punteggio relativo alla corea sulla scala UHDRS (Unified Hunting-ton’s Disease Rating Scale) che va da 0 a 28 e si compone di varie sezioni: motoria, cognitiva, comportamentale, funzionale. Dopo 12 settimane di trattamento, la tetrabenzina è risultata significativamente più efficace del placebo nel ridurre il punteggio UHDRS (-5 punti contro -1,5 su uno score iniziale di 15 in entrambi i gruppi) e nella percentuale di responders (pazienti con una diminuzione di almeno 3 punti, 69% contro 23%). Nell’intera sottoscala motoria dell’UHDRS non sono emerse, invece, differenze tra i due gruppi, mentre sulla sottoscala funzionale dell’UHDRS la tetrabenazina ha avuto un impatto negativo rispetto al placebo. Uno studio crossover, in cieco singolo (l’osservatore), realizzato su soli 11 pazienti con corea di Huntington, ha confrontato la terabenazina (dose media 111 mg/die) con l’aloperidolo (dose media 6 mg/die) durante 2 periodi di 4 settimane ciascuno, separati da un intervallo di 2 settimane³. In 6 pazienti, il miglioramento dei punteggi sulla scala per la corea è stato superiore con la tetrabenazina, in 3 pazienti è stato superiore con l’aloperidolo, mentre in 2 pazienti non sono emerse differenze. Tra i due gruppi la differenza non ha raggiunto la significatività statistica, ma la limitata casistica dello studio non consente di concludere per la pari efficacia dei due farmaci.

Disordini del movimento vari
In uno studio non controllato, in aperto, 217 pazienti con gravi disturbi del movimento di varia natura non responsivi ad altri farmaci sono stati trattati con tetrabenazina (25 mg al giorno sino ad un massimo di 100 mg) per circa 18 mesi⁴. L’efficacia veniva valutata a scadenza trimestrale, utilizzando una scala da 1 a 5, dove 1 corrispondeva a miglioramento marcato, 4 a nessuna risposta, 5 a peggioramento. Il punteggio medio della tetrabenazina è stato di 2,3 nei pazienti con discinesia tardiva (n=44), 2,6 nei pazienti con distonia tardiva (n=15), 2,6 nei pazienti con corea di Huntington (n=10), 2,7  nei pazienti con sindrome di Gilles de la Tourette (n=17), 2,8 nei pazienti con distonia generalizzata (n=19), 2,8 nei pazienti con sindrome di Meige (n=57) e 3,4 negli altri con distonie focali (n=25); in 22 pazienti affetti da altri disordini del movimento il punteggio medio registrato è stato pari a 2,9. La risposta si è evidenziata durante le prime 6 settimane di trattamento, senza alcun miglioramento successivo nei pazienti poco o nulla responsivi. Un altro studio osservazionale ha utilizzato la stessa scala per valutare periodicamente gli esiti del trattamento in 400 pazienti affetti da gravi disordini del movimento, seguiti per un periodo medio di circa 29 mesi⁵. La tetrabenazina è stata impiegata ad un dose iniziale di 28 mg/die progressivamente individualizzata sino a 200mg/die. Il punteggio totale rappresentava la somma delle valutazioni dei pazienti, dei familiari e dei medici. Un miglioramento marcato (punteggio 1) è stato ottenuto dall’89% dei pazienti affetti da discinesia tardiva (n=93), dall’83% di quelli con mioclono (n=12) e corea di Huntington (n=29), dall’80% di quelli con distonia tardiva (n=82) e dal 79% dei pazienti con altri disordini del movimento (n=29); risultati inferiori sono stati osservati nei pazienti affetti da distonia idiopatica (n=108) e sindrome di Gilles de la Tourette (n=47), che hanno raggiunto il punteggio 1 rispettivamente nel 63% e 57% dei casi. Un quarto dei pazienti ha sospeso il trattamento per mancata efficacia del trattamento, il 42% per la comparsa di effetti indesiderati.

Effetti indesiderati
Le informazioni sulla tollerabilità della tetrabenazina derivano essenzialmente dagli studi osservazionali. L’evento avverso più frequente è la sonnolenza; altri effetti indesiderati segnalati sono i sintomi parkinsoniani, la depressione anche grave associata a idee e comportamenti suicidari, l’ansia, l’insonnia, l’acatisia e l’ipotensione ortostatica. Uno studio di tollerabilità realizzato su 448 pazienti con disordini ipercinetici (discinesia tardiva, distonia, corea, tics e mioclono) trattati con tetrabenazina per un periodo medio di 2,3 anni, ha rilevato una incidenza del 25% per la sonnolenza, del 15,4% del parkinsonismo, del 7,6% sia per la depressione che per l’acatisia⁶. La depressione è un evento avverso ben documentato; sintomi psichiatrici come attacchi di panico e sintomi ossessivo-compulsivi possono essere precipitati o aggravati dalla tetrabenazina⁷. Sono stati riportati rari casi di sindrome neurolettica maligna ^8–11. 

Dosaggio
Nella corea di Huntington, la dose iniziale è di 25 mg 1-3 volte al giorno, da aumentare secondo necessità di 25 mg/die ogni 3-4 giorni, sino ad una dose massima giornaliera di 200 mg. Nella discinesia tardiva, la dose iniziale consigliata è di 12,5 mg al giorno, da aumentare gradualmente in funzione della risposta. Il farmaco va sospeso trascorsi 7 giorni di trattamento alla dose massima se non si sono osservati benefici.

Costo
Un mese di trattamento con tetrabenazina (100mg/die) ha un costo di circa 120 euro contro poco più di 4 euro con aloperidolo (6mg/die). 

Bibliografia
1. Tetrabenazine. Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press 2007, pag. 2172-3.
2. Marshall FJ et al. Tetrabenazine as antichorea therapy in Huntington disease: a randomized controlled trial. Neurology 2006; 66:366-72.
3. Gimenez-Roldàn S and Mateo D. Huntington disease: tetrabenazine compared with haloperidol in the reduction of involuntary movements. Neurologia 1989; 4:282-7.
4. Jankovic J and Orman J. Tetrabenazine therapy of dystonia, chorea, and other dyskinesias. Neurology 1988; 38:391-4. 
5. Jankovic J and Beach J. Long-term effects of tetrabenazine in hyperkinetic movement disorders. Neurology 1997; 48:358-62.
6. Kenney C et al. Long-term tolerability of tetrabenazine in the treatment of hyperkinetic movement disorders. Mov Disord 2007; 22:193-7.
7. Bruneau MA et al. Catastrophic reactions induced by tetrabenazine. Can J Psychiatry 2002; 47:683.
8. Mateo D et al. Neuroleptic malignant syndrome related to tetrabenazina introduction and haloperidol discontinuation in Huntington’s disease. Clin Neuropharmacol 1992; 15:63-8.
9. Ossemann M et al. Tetrabenazine as a cause of neurolpetic malignat syndrome. Mov Disord 1996; 11:95.
10. Petzinger GM and Bressman SB. A cause of tetrabenazina-induced neuroleptic malignat syndrome after prolonged treatment. Mov Disord 1997; 12:246-8.
11. Stevens et al. Severe hyperthermia during tetrabenazina therapy for tardive dyskinesia. Intensive Care Med 1998; 24:369-71.

Data di redazione 02/2008