I bisfosfonati nel trattamento del morbo di Paget

Il morbo di Paget è una patologia cronica, a lenta progressione, caratterizzata da una aumentata velocità di turnover dell'osso e da neoformazione di tessuto osseo strutturalmente anomalo, più soffice e deformato. La malattia si manifesta di solito nei soggetti di età compresa tra 50 e 70 anni; gli uomini risultano colpiti in misura leggermente superiore alle donne. I paesi con prevalenza più alta sono Inghilterra, Australia, Nuova Zelanda e Stati Uniti dove ne è affetto l'1% circa della popolazione sopra i 40 anni¹; il morbo di Paget è raro, invece, in Cina, Giappone, India. Le cause non sono note. Esiste una predisposizione familiare, anche se non è ancora chiaro il modello genetico specifico.   
Il morbo di Paget può coinvolgere un solo segmento (monostotico) o più segmenti ossei (poliostotico); i più colpiti sono pelvi, cranio, vertebre, tibia e femore¹.

Quadro clinico¹
La malattia decorre generalmente in modo asintomatico e viene spesso scoperta per caso in seguito ad esami radiologici eseguiti per altre indicazioni o per accertamenti secondari al riscontro di elevati livelli di fosfatasi alcalina non giustificati da altre patologie. La prevalenza dei sintomi non è ben definita, ma si ritiene molto bassa intorno al 5-10% dei soggetti colpiti. Il sintomo più comune è comunque il dolore nelle sedi interessate dalla malattia. In genere è un sintomo tardivo ed è di intensità lieve-moderata, ma profondo e persistente anche a riposo, con accentuazioni notturne. Il dolore può essere espressione anche di neuropatie compressive, che possono manifestarsi con sintomi deficitari di tipo motorio o sensitivo, il più comune dei quali è la sordità da compressione dell'VIII nervo cranico. Molto rare sono, invece, le mielopatie di tipo compressivo. Altre cause di dolore sono le artropatie secondarie alle deformazioni articolari (più comuni a livello di anca e ginocchia) e le fissurazioni croniche delle parti convesse delle ossa lunghe incurvate. L'osso pagetico è generalmente meno resistente e perciò più soggetto a fratture, che peraltro di solito non presentano  problemi di riparazione. Col tempo possono comparire deformazioni legate all'aumento del volume del tessuto osseo, evidenti soprattutto a carico di cranio, mandibola e clavicola o all'incurvamento delle ossa lunghe. Nei pazienti con ampio e diffuso interessamento scheletrico, è frequente un aumento della gettata cardiaca per l'elevata vascolarizzazione del tessuto osseo pagetico, ma raramente compare una vera e propria insufficienza cardiaca. Anche la comparsa di osteosarcomi, enfatizzata in passato, appare un evento raro che si manifesta in meno dell'1% dei soggetti.

Diagnosi
La diagnosi di morbo di Paget è una diagnosi radiologica che si basa su alcuni aspetti caratteristici legati all'aumento di volume complessivo dell'osso ed alla disomogeneità nella struttura e nella mineralizzazione. La diagnosi differenziale si pone in particolare con le lesioni neoplastiche e raramente possono essere necessari una TAC o addirittura una biopsia ossea per dirimere le patologie. La scintigrafia ossea ha, invece, lo scopo principale di evidenziare la diffusione della malattia e ad essa devono seguire radiografie standard delle zone ipercaptanti per la definizione delle lesioni. Poiché la progressione della malattia avviene solo per avanzamento delle zone colpite senza coinvolgere le osse adiacenti, in genere non è necessario ripetere l'esame. 
I marcatori di turnover osseo sono variamente alterati nel decorso della malattia e ne indicano complessivamente l'attività. La fosfatasi alcalina totale (tAF) è quello che sembra riflettere meglio la diffusione della malattia nei soggetti non trattati. Il dosaggio dell'isoenzima osseo è necessario solo se coesistono patologie epatobiliari. I marcatori del riassorbimento, quali piridinoline e beta cross laps, sono anch'essi elevati nella malattia ed hanno risposte cinetiche differenziate al trattamento, ma attualmente non presentano una chiara utilità clinica al loro dosaggio routinario.

Indicazioni al trattamento
La presenza di sintomi ed in particolare di dolore rappresenta la principale indicazione al trattamento. Gli studi clinici indicano che la terapia soppressiva del processo osteoclastico è in grado di migliorare significativamente o sopprimere il dolore osseo, compresa la cefalea nell'interessamento del cranio. E' comune trattare il paziente anche in caso di fratture o compressioni di radici nervose, sebbene il beneficio ottenibile sia meno chiaro. Il trattamento è da considerarsi, invece, inefficace in caso di sordità o deformazioni acquisite: i test audiometrici, ad esempio, risultano completamente invariati dopo terapia nonostante la normalizzazione laboratoristica della malattia². Un'altra indicazione al trattamento è rappresentata dalla comparsa di ipercalcemia, evento raro che può manifestarsi nei soggetti con malattia poliostotica molto attiva soprattutto in corso di immobilizzazione.
Molto meno chiare sono le indicazioni al trattamento dei soggetti asintomatici che rappresentano oltre il 90% del totale. Il morbo di Paget non trattato tende a progredire, ma non si sa se la terapia soppressiva del processo osteoclastico possa ridurre le complicazioni tardive (deformazioni e sordità). Secondo alcune osservazioni cliniche, le complicanze sarebbero più frequenti nella malattia attiva³, ma mancano studi che dimostrino un legame tra il turnover osseo (e le sue variazioni) e la progressione della malattia. Inoltre, in un piccolo gruppo di pazienti seguiti per 12 anni, non sono emerse differenze nello sviluppo di complicanze tra i responders e i non responders all'etidronato⁴. Il morbo di Paget ha un impatto negativo sulla qualità di vita, ma anche in questo caso non vi è correlazione con gli indici di turnover osseo⁵. 
In un ambito di così grande incertezza, le varie linee guida riflettono le opinioni degli esperti e le prassi abitualmente seguite nei singoli paesi. Le linee guida americane, ad esempio, raccomandano di sottoporre a trattamento anche i pazienti asintomatici con malattia attiva e con coinvolgimento delle ossa lunghe portanti carico, del cranio, delle vertebre e delle sedi periarticolari⁶. Le linee guida inglesi prevedono, invece, di trattare solo i pazienti asintomatici con interessamento del cranio, mentre ritengono che per quanto riguarda le ossa lunghe, le sedi periarticolari e vertebrali vi sia indicazione solo in presenza di sintomi (dolore o segni di compressione)⁷. Le linee guida italiane seguono i criteri ampi di quelle statunitensi e includono addirittura la pelvi tra le ossa a maggior carico meccanico⁸, il che porterebbe a trattare la quasi totalità dei pazienti. 
Sembra comunque ragionevole affermare che il trattamento, non essendo sostenuto da prove di efficacia nei pazienti asintomatici ed avendo come unico razionale il fatto che le complicanze una volta instaurate non possono regredire, sia da proporre quando sono interessate sedi di particolare rischio come il cranio o la colonna vertebrale, ma non sia necessario in tutti i pazienti asintomatici con malattia attiva.
Un altro punto che rimane non completamente chiarito è cosa debba intendersi per malattia attiva. Il criterio convenzionale utilizzato nella maggior parte degli studi clinici è rappresentato da valori della tAF superiori a 1,5 volte il limite massimo di riferimento del laboratorio utilizzato. Nelle attuali linee guida il grado di attività non modifica le indicazioni al trattamento. Talora, infine, vengono trattati i pazienti sottoposti ad interventi ortopedici in sedi pagetiche con l'intento di ridurre l'ipervascolarizzazione e prevenire il sanguinamento intraoperatorio. Questa indicazione non è sostenuta da evidenze scientifiche e riflette solo una prassi diffusa negli USA. Come tale è recepita dalle linee guida americane⁶, ma non da quelle inglesi⁷ e italiane⁸. 

Monitoraggio del trattamento
L'obiettivo del trattamento farmacologico è quello di ottenere la normalizzazione del turnover osseo, anche quando l'indicazione è rappresentata dalla sintomatologia clinica; la variabilità dei sintomi (nel dolore pagetico si ha una risposta al placebo che arriva al 40%⁹) richiede di impostare il monitoraggio sui parametri biochimici. Fra i parametri di turnover osseo, la fosfatasi alcalina totale (tAF), oltre ad essere quello storicamente più usato, è il più affidabile e preciso^10,11. L'effetto del trattamento di solito si valuta dopo 6 mesi, periodo che per quasi tutti i bisfosfonati rappresenta il picco dell'effetto soppressivo con conseguente nadir dei parametri di turnover. Successivamente, per monitorare le variazioni di attività del morbo di Paget è sufficiente dosare la tAF ad intervalli di 6 mesi-1 anno¹². Sia per valutare l'efficacia del trattamento, che in seguito la comparsa di relapse, si considerano generalmente significative variazioni del 25% del valore precedente. L'obiettivo del trattamento, come si è detto, è riportare e mantenere la tAF all'interno dei limiti di riferimento.
Anche a livello di popolazione, la riduzione della tAF (espressa come percentuale del valore basale) è spesso usata negli studi clinici come criterio di valutazione dell'efficacia dei farmaci, ma per questo scopo due indicatori di esito risultano oggi più attendibili: la percentuale di pazienti che va incontro a normalizzazione completa a 6 mesi dall'inizio del trattamento e il tempo di persistenza della normalizzazione (tempo medio dalla normalizzazione ad un nuovo incremento, in assenza di terapia). 

Gli studi
I bisfosfonati sono analoghi sintetici del pirofosfato inorganico che agiscono essenzialmente inibendo gli osteoclasti. Non sono metabolizzati ed hanno una emivita plasmatica molto breve, ma vengono incorporati nei cristalli di idrossiapatite per cui l'emivita scheletrica si misura in anni.
Per consenso unanime, sono oggi i farmaci di prima linea per il trattamento del morbo di Paget. In questo, come in altri settori della medicina, gli studi comparativi "testa a testa" sono, però, scarsi e non sempre dal disegno ineccepibile, in quanto non randomizzati e in aperto altri, e nella scelta dei singoli composti ci si deve basare largamente su dati indiretti. Gli studi pubblicati (quasi tutti quelli antecedenti il 2000) sono in gran parte di scarsa qualità e sono in genere rappresentati da studi osservazionali su piccoli gruppi di pazienti.
Altri limiti metodologici complicano l'analisi dei dati disponibili e non consentono di confrontare i risultati pur facendo riferimento a indicatori attendibili come la completa remissione della malattia. Il primo limite è il frequente utilizzo di dosi variabili tra i pazienti. In passato (soprattutto con clodronato e pamidronato) si somministrava spesso una dose diversa in funzione della gravità della malattia. I pazienti venivano classificati in base al valore di tAF o attraverso metodiche più complesse (quali la whole body retention del tracciante scintigrafico o l'indice di attività quantitativa) e il dosaggio variava da paziente a paziente. Oggi, tutti i bisfosfonati si impiegano alla dose fissa consigliata e si ripete il trattamento in caso di remissione non completa. Un secondo limite è rappresentato dalla mancata esclusione di altri fattori contribuenti l'aumento della tAF, in particolare la carenza di vitamina D. In effetti, sebbene la segnalazione di un minor effetto dei bisfosfonati in soggetti pagetici con iperparatiroidismo secondario risalga a molti anni fa, solo pochi studi hanno preso in considerazione i livelli di vitamina D tra le caratteristiche basali dei soggetti trattati. Negli ultimi anni, tuttavia, sono stati chiariti sia l'elevata prevalenza del deficit vitaminico, soprattutto nella popolazione anziana, sia la necessità di una associazione con la vitamina D stessa per una completa efficacia dei bisfosfonati, pertanto il dosaggio della calcemia e del colecalciferolo risulta parte integrante della valutazione di base prima del trattamento.
Non è ben chiaro, infine, se le diverse sedi scheletriche rispondano in modo simile al trattamento. Qualche studio ha evidenziato una minor risposta alla terapia dei pazienti con interessamento del cranio¹³ ed è possibile che una disomogeneità nelle localizzazioni possa influire sui risultati, ma la maggior parte degli studi non fornisce questo genere di informazione.

Etidronato
Primo bisfosfonato ad essere impiegato nel trattamento del morbo di Paget, non viene più indicato tra i farmaci di prima scelta dalle linee guida americane⁶ e addirittura sconsigliato dalle quelle inglesi⁷. Nella maggior parte degli studi iniziali, la durata del trattamento variava in funzione della risposta o venivano effettuati più cicli con dosi diverse^14–17. Questo non consente di determinare con precisione l'efficacia e, soprattutto, la durata della normalizzazione per singolo ciclo. Dai dati complessivi e da studi specifici¹⁸, l'effetto soppressivo sembra legato più alla posologia giornaliera che alla durata del trattamento o alla dose totale complessiva. In generale, la dose di 20 mg/kg/die sembra in grado di fornire i risultati migliori, normalizzando il turnover osseo in circa il 50% dei pazienti; questo si ottiene sia somministrando il farmaco per 1 mese che per 6 mesi¹⁹ La dose giornaliera attualmente raccomandata è, però, molto più bassa, pari a 5-7 mg/kg (400 mg/die), sebbene la percentuale dei pazienti che normalizzano il turnover con questa posologia sia inferiore al 20%, anche dopo 6 mesi di terapia. Il motivo risiede principalmente negli effetti indesiderati legati all'inibizione dose-dipendente della mineralizzazione. Con 20 mg/kg/die, all'esame istologico si riscontrano reperti osteomalacici già dopo 2 sole settimane di trattamento²⁰, mentre con dosi più basse i difetti di mineralizzazione compaiono più tardivamente, anche se risultano presenti dopo 6 mesi di assunzione²¹. Al difetto di mineralizzazione sono state imputate numerose segnalazioni di fratture in corso di terapia sia in osso pagetico che in altri segmenti, sebbene studi su ampie banche dati non abbiano confermato un chiaro incremento dell'incidenza di fratture nei pazienti trattati con etidronato²³. Il rischio sarebbe elevato soprattutto nei pazienti con lesioni osteolitiche²². 
L'efficacia dell'etidronato risulta, inoltre, fortemente dipendente dal livello basale (pre-trattamento) di tFA^18,24. Una elevata probabilità di ottenere una normalizzazione del turnover e una remissione prolungata si ha solo con valori di tFA < 2 volte il limite massimo. Studi osservazionali della durata di anni indicano che con un ciclo di 6 mesi solo in pochi pazienti si ottengono remissioni sostenute^16,24, molti raggiungono una buona riduzione del turnover, ma richiedono la ripetizione regolare del trattamento (6 mesi all'anno), mentre una quota pari al 30 % dei pazienti, in alcuni studi fino al 50%²⁵, è resistente al trattamento.

Pamidronato
E' presente in Italia in formulazione endovenosa, ma non ha l'indicazione nel Paget; è registrato nel  trattamento dell'ipercalcemia neoplastica, delle lesioni osteolitiche e del dolore da metastasi ossee da mieloma multiplo e tumore mammario. Viene considerato il farmaco di prima scelta per via infusiva sia dalle linee guida americane⁶che da quelle inglesi⁷. Si tratta del bisfosfonato che, escluso l'editronato, dispone della maggior documentazione clinica, anche se in gran parte rappresentata da studi di tipo osservazionale nei quali i pazienti sono stati trattati con dosi variabili in funzione della gravità della malattia. Alcuni studi avvalorano l'ipotesi che uno stesso effetto possa essere ottenuto in pazienti con malattia grave aumentando il dosaggio^26–28. Un approccio frequente è, perciò, quello di usare singole infusioni di 60-90 mg in pazienti con tFA fino al doppio della normalità e infusioni ripetute per forme più severe (150 mg fino a tAF 3,5 volte; 200 mg per tFA > 3,5 volte). Per la completa normalizzazione del turnover, i livelli di tFA basali appaiono comunque più importanti della dose somministrata²⁹. La normalizzazione della fosfatasi alcalina sembra anche dipendere dallo schema di trattamento adottato. Nell'ambito della stessa dose cumulativa di 180-200 mg, il tasso di normalizzazione è più elevato negli schemi che prevedono somministrazioni ravvicinate quotidiane^27,31, rispetto a quelli che prevedono dosi settimanali o mensili³⁰. Dall'insieme dei dati si possono fare le seguenti considerazioni:

Nei tre studi comparativi disponibili, il pamidronato rappresentava lo standard di confronto (Tabella 1). Nel primo, si è dimostrato inferiore all'alendronato per os nei pazienti già trattati in precedenza con bisfosfonati, ma non in quelli di nuova diagnosi³⁷. Nel secondo studio, non sono emerse differenze tra pamidronato e.v. e risedronato per os nelle percentuali di normalizzazione del turnover osseo³⁸. Nel terzo, sottodosato (60 mg/3 mesi), è risultato inferiore allo zoledronato e.v.³⁹.

Clodronato
In Italia ha indicazioni diverse dal morbo di Paget. Non essendo in commercio negli USA, non viene citato dalle linee guida americane⁶, mentre viene discusso all'interno delle linee guida inglesi ma non considerato un farmaco di prima scelta⁷. Gli studi disponibili, di basso livello qualitativo, sono complessivamente scarsi e hanno utilizzato per lo più la forma orale, la via di somministrazione adottata all'estero^40–43. Alla dose usuale con cui viene utilizzato per via infusiva (1.500 mg e.v. per ciclo), la percentuale di normalizzazione non supera il 30% con recidiva pressoché totale entro 2 anni⁴⁴. Il clodronato è stato valutato in 2 studi comparativi non randomizzati, entrambi con gruppi di confronto non omogenei (Tabella 1). Il primo, verso etidronato, non ha evidenziato differenze fra i due farmaci¹⁸; nel secondo, il clodronato è risultato meno efficace dell'alendronato e.v. in termini di normalizzazione del turnover osseo⁴⁵. 

Risedronato
Registrato anche in Italia nel morbo di Paget, è uno dei bifosfonati orali raccomandati dalle linee guida inglesi e americane^6,7. Viene consigliato a cicli di 30 mg/die per 60 giorni, ma per ottenere una normalizzazione della tFA sono in genere necessari periodi di trattamento più prolungati. Nei diversi studi, la percentuale di normalizzazione è compresa tra il 53% e il 73%, ma dipende in misura rilevante da precedenti trattamenti: arrivando fino all'80% in pazienti mai trattati con bifosfonati e riducendosi al 50% in soggetti in relapse di precedenti trattamenti⁴⁶. Gli studi a lungo termine sono pochi, ma la metà dei responders è ancora in remissione a 18 mesi. Il risedronato è stato valutato in 4 studi randomizzati comparativi (Tabella 1). Alle dosi standard (singolo ciclo di 2 mesi), si è dimostrato superiore all'etidronato⁴⁷, simile al tiludronato⁴⁶ e di molto inferiore allo zoledronato in termini di efficacia e durata della remissione⁴⁸. Con due cicli di trattamento, a 3 mesi è risultato simile al pamidronato e.v.³⁶. Il limite principale del risedronato è rappresentato dalla ridotta tollerabilità gastrica. La collocazione in fascia C pone, inoltre, il costo del trattamento [700   (2 mesi) o spesso 1.400 ?  (4 mesi)] a totale carico del paziente.

Alendronato 
In Italia, l'alendronato è autorizzato nella prevenzione e nel trattamento dell'osteoporosi (sia maschile che femminile) e nella prevenzione dell'osteoporosi indotta da corticosteroidi orali; non è comunque presente al dosaggio comunemente impiegato nel Paget. E' il bifosfonato più usato negli Stati Uniti dove il trattamento del morbo di Paget avviene principalmente per via orale (53% alendronato, 34% risedronato)⁴⁹. In Inghilterra, la situazione è simile a quella italiana: il farmaco viene citato dalle linee guida, ma non è disponibile nella formulazione adeguata. Quasi tutti gli studi sono stati eseguiti su piccoli campioni, ma alcuni sono di elevata qualità metodologica. La via di somministrazione endovenosa che inizialmente aveva prodotto risultati molto incoraggianti, è stata abbandonata. In uno dei primi studi volti a testare la possibilità di somministrazione orale, la dose efficace di 40 mg (quella attualmente consigliata) era associata ad una elevata incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali⁵⁰. Con lo schema di 40 mg/die per 6 mesi, la normalizzazione del turnover si raggiunge tra il 60 e l'80% dei pazienti anche se già trattati o resistenti ad altri bifosfonati. Mancano studi sulla durata della remissione. Negli studi comparativi condotti, si è dimostrato molto più efficace dell'etidronato⁵¹ e superiore al pamidronato solo in pazienti già trattati in precedenza con altri bifosfonati³⁸ (Tabella 1).

Neridronato
E' stato recentemente registrato per via infusiva nel trattamento del morbo di Paget (fascia H). Gli studi realizzati col neridronato sono pochi, su casistiche limitate e con periodi di osservazione brevi, carenti sulla durata della remissione. Nei due studi pubblicati, con la dose di 100 mg e.v. per 2 giorni la normalizzazione del turnover osseo si è raggiunta nel 60-65% dei pazienti a 6 mesi ed è stata mantenuta nel 35% a 12 mesi^52,53. Va sottolineato il fatto che in tutti i campioni valutati, i livelli medi di tAF pre-trattamento erano relativamente bassi (tAF <3). Nell'unico studio di confronto, neridronato e zoledronato, somministrati in pazienti non responders al pamidronato, dopo 9 mesi, hanno prodotto la normalizzazione della fosfatasi alcalina rispettivamente nell'80% e 83% dei soggetti³⁹. 

Ibandronato
Il farmaco, presente in Italia sia per via infusiva che orale, ha altre indicazioni e non è stato adeguatamente studiato nel morbo di Paget⁵⁴. I risultati indicano una efficacia modesta, ma mancano  studi di dose-finding ed i dosaggi valutati sono simili o inferiori a quelli impiegati nell'osteoporosi.

Zoledronato
E' stato di recente registrato per il morbo di Paget (fascia H). Gli studi pubblicati, molto limitati se rapportati a quelli disponibili per gli altri bifosfonati, risultano tuttavia di elevata qualità metodologica e realizzati su un campione molto ampio di pazienti; a questi si aggiungono numerose segnalazioni di casi clinici. Sulla base di tali dati, lo zoledronato sembra il composto più efficace nel normalizzare il turnover osseo (90% circa dei pazienti), con la fase di remissione più prolungata, anche se non ancora ben stabilita nei suoi valori massimi. In uno studio comparativo, lo zoledronato (5 mg in singola somministrazione e.v.) ha prodotto la normalizzazione della fosfatasi alcalina nell'89% dei pazienti contro il 58% con risedronato (30 mg/die os per 2 mesi)⁴⁸. A 24 mesi di distanza, la fosfatasi alcalina era ancora nel range di riferimento nel 98% dei responder allo zoledronato e nel 57% dei responder al risedronato⁵⁵. Esistono segnalazioni di pazienti seguiti per tre anni con valori ricompresi nel range⁵⁶. In uno studio di confronto diretto (n=90), dopo 6 mesi, a raggiungere la normalizzazione della fosfatasi alcalina è stato il 93% dei pazienti trattati con zoledronato (4 mg in unica somministrazione e.v.) contro il 35% di quelli trattati con pamidronato (30 mg e.v. per 2 giorni consecutivi ogni 3 mesi)³⁹. Va detto, però, che sia lo zoledronato che soprattutto il pamidronato sono stati impiegati ad un dosaggio inferiore a quello usualmente consigliato nel Paget. A distanza di 12 e 15 mesi, la normalizzazione della fosfatasi alcalina era mantenuta comunque nel 79% e 65% dei pazienti originariamente assegnati allo zoledronato³⁹. 

Resistenza al trattamento
Il concetto di resistenza al trattamento si è in parte modificato nel tempo. In molti degli studi iniziali (con l'etidronato e la calcitonina), una riduzione della tAF inferiore al 25-30% era considerata una scarsa risposta al trattamento e i pazienti venivano definiti resistenti. Con i bisfosfonati più recenti, somministrati a dosaggi adeguati, in tutti i pazienti si riesce a diminuire significativamente la tAF e i non responder al primo trattamento sono pochi, anche se col clodronato e.v. la percentuale rimane superiore al 10%⁵⁷. Oggi il termine ha un significato diverso e viene spesso impiegato per identificare la mancata normalizzazione del turnover osseo e la riduzione progressiva dell'effetto di un farmaco nelle successive ricadute.
Mancata normalizzazione del turnover. Con alcuni bisfosfonati il fenomeno sembra correlato alla gravità della malattia (livelli di partenza della tAF) o ad una dose insufficiente. Col pamidronato è stato osservato che, a parità di livelli di tAF, dosaggi più elevati determinano normalizzazione del turnover osseo in un maggior numero di pazienti^58,59. Va detto che in molti studi i pazienti resistenti presentano valori di tAF mediamente più elevati di quelli in cui la tFA rientra nei limiti di riferimento, ma vi sono anche segnalazioni di pazienti con tAF <3 volte che non vanno incontro a completa remissione⁵⁸. Inoltre, la normalizzazione del turnover è più frequente nei pazienti non trattati in precedenza con un bisfosfonato, indipendentemente dai valori di tAF; questo è stato dimostrato col pamidronato³⁶ e col clodronato⁶⁰ e in modo incostante con l'alendronato^50,61. Lo zoledronato non sembra essere, invece, influenzato dal precedente trattamento⁵⁵. 
Riduzione progressiva dell'effetto.Questo fenomeno, molto comune con l'etidronato e la calcitonina, è tipico del pamidronato e del clodronato, ed è stato rilevato anche con l'alendronato. Il meccanismo non è completamente noto⁶², ma l'effetto sembra essere legato al singolo composto e non alla classe. Sostituendo il bisfosfonato con un altro si ripristina l'effetto terapeutico^47,58.  Non si sa se sia sufficiente cambiare farmaco o passare a farmaci di maggior potenza. In quasi tutti gli studi condotti su pazienti resistenti a precedenti trattamenti, sono stati utilizzati farmaci di più recente introduzione, generalmente più potenti. Nell'unico studio disegnato per valutare il trattamento successivo su 6 pazienti resistenti a pamidronato e/o alendronato, 2 hanno risposto a tiludronato (farmaco di minor potenza)⁵⁸.

Conclusioni
In Italia, i farmaci registrati per il trattamento del morbo di Paget sono etidronato (Etidron) e risedronato (Actonel 30) per via orale, calcitonina (Calcitonina Sandoz e Salmofar), neridronato (Nerixia 100) e zoledronato (Aclasta) per via iniettiva. Etidronato e calcitonina sono i soli prescrivibili nell'ambito dell'assistenza primaria (note AIFA n. 41 e 42), ma non possono essere considerati di prima linea per la scarsa efficacia e gli effetti collaterali. L'etidronato è inferiore a  tutti i bifosfonati nel normalizzare la fosfatasi alcalina e quello che con maggiore probabilità causa difetti di mineralizzazione. La calcitonina per via parenterale, oltre a nausea e vampate di calore, va rapidamente incontro a resistenza al trattamento e nella pratica clinica non è più usata. Il risedronato ha problemi di tollerabilità gastrica ma soprattutto è in fascia C e come tale difficilmente  proponibile per un trattamento domiciliare. 
In termini di percentuali di normalizzazione del turnover osseo e durata della remissione, la scelta cade su un bisfosfonato da somministrare per via endovenosa in ambiente ospedaliero (day hospital, day service o ambulatorio). Tale modalità di somministrazione sembra avere anche vantaggi in termini di compliance. Per numerosità e qualità dei dati, la scelta si restringe a pamidronato (off label) e zoledronato. Il costo decisamente più elevato dello zoledronato rispetto al pamidronato viene compensato dai minori costi aggiuntivi legati al minor numero di infusioni (1 contro 6) e, in una prospettiva di lungo termine, dalla maggiore durata della remissione. Ad oggi, l'effetto indesiderato più grave associato alla terapia infusiva coi bisfosfonati è l'osteonecrosi mandibolare; si tratta, però, di un evento emerso nel corso di trattamenti ravvicinati in pazienti oncologici che non è stato segnalato con lo zoledronato e solo raramente col pamidronato nel morbo di Paget⁶². L'evento avverso più frequente, che interessa oltre la metà dei soggetti soprattutto dopo la prima somministrazione, è una reazione di fase acuta simil-influenzale; in genere è di breve durata, ma talora può risultare disturbante con innalzamento della temperatura fino a 39° C, accompagnata da malessere, mialgie e artralgie.

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Informazioni sui Farmaci, Anno 2008, n.1