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- Perchè un vaccino contro l'HPV
- Composizione, sicurezza, efficacia
- Benefici attesi dalla vaccinazione di massa
- Conclusioni
- Bibliografia
E' stato recentemente reso disponibile il primo dei due vaccini anti-HPV (acronimo di Human Papilloma Virus) da tempo allo studio, quello prodotto dal gruppo Sanofi Pasteur MSD denominato Gardasil. Si tratta in particolare di un vaccino finalizzato alla prevenzione delle infezioni causate da quattro sierotipi (o "genotipi", o semplicemente "tipi") HPV: 6, 11, 16 e 18.
Gli articoli e le sedi in cui si è trattato della complessa epidemiologia degli HPV sono ormai molto numerosi e non ripeteremo qui ciò che è già stato abbondantemente descritto1,2 . Ne tratteremo in questa sede in modo sintetico, riprendendo le informazioni fondamentali per poter esprimere alcune valutazioni in merito alle politiche di utilizzo di questo vaccino.
Perché un vaccino contro l'HPV
L'HPV è un virus presente in oltre 100 sierotipi, che si replicano esclusivamente nella cute e nella mucosa, ma che si differenziano per organi bersaglio e per la capacità di generare patologie neoplastiche. I sierotipi di HPV contro cui è attivo il vaccino Gardasil, cioè 6, 11, 16 e 18, sono implicati nella genesi di diverse patologie umane, tra le quali assumono particolare importanza il tumore della cervice uterina (sierotipi 16 e 18) e i condilomi genitali (sierotipi 6 e 11).
Qualche considerazione di carattere eziologico ed epidemiologico sulla più drammatica di queste due patologie, il cancro cervicale, ci potrà aiutare nella successiva valutazione di questo prodotto. Ogni anno si verificano circa nel mondo 500.000 nuovi casi di tumore cervicale, la metà dei quali risulta letale. Il tumore è più diffuso nelle aree povere del pianeta, specie in America Latina (20 – 40 casi /100.000 donne l'anno), Africa sub-sahariana e nel Sud dell'Asia. Viceversa, è presente ma meno frequente nei Paesi industrializzati e in particolare in Italia, in cui si stimano un'incidenza di circa 10/100.000 casi e una mortalità annua di 3/100.000, rispettivamente pari a 3.500 casi e 1.000 decessi3.
La relazione causale fra HPV e tumore cervicale è ben documentata. Circa 40 sierotipi di HPV hanno infatti la capacità di infettare la mucosa genitale dopo una trasmissione sessuale e, di questi, 16 sono ad alto potenziale carcinogeno.
La maggior parte dei casi di tumori cervicali (circa il 70%) è correlata ai soli due sierotipi HPV 16 e 18, mentre un'altra quota risulta correlata ad altri sierotipi (31, 33, 35, 45, 52 e 58).
L'infezione si acquisisce per via sessuale da un maschio infettato, ma che non manifesta il tumore.
In circa il 70-90% dei casi, l'infezione è transitoria e non sviluppa un effetto patogeno; nei restanti casi si possono avere lesioni che, nel volgere di anni o di decenni, evolvono da lesioni precancerose a carcinoma invasivo vero e proprio. Il tumore e le lesioni precancerose della cervice uterina non sono probabilmente le uniche patologie causate dai sierotipi di HPV ad alto potenziale carcinogeno. Questi sono stati, infatti, associati, pur con un ruolo patogenetico non ancora così chiaro, anche a carcinomi di altri organi: cute, vulva, vagina, ano, pene, esofago, seni paranasali. Recentemente, è stata poi segnalata una forte associazione di 37 sierotipi di HPV, e del 16 in modo particolare, con il carcinoma orofaringeo4.
Il vaccino: composizione, sicurezza, efficacia
Il vaccino ricombinante quadrivalente è molto innovativo sotto il profilo biologico e contiene una miscela di particelle virus-like, derivate da proteine capsidiche dei sierotipi di HPV 6,11, 16 e 18. Viene somministrato per via intramuscolare, con il calendario 0, 2 e 6 mesi.
Le caratteristiche di sicurezza sono state osservate con numerosi studi e sono risultate ottime, così come l'efficacia nella prevenzione delle infezioni dai quattro sierotipi di virus contro i quali è diretto, che è superiore al 97%5,6,7.
L'efficacia clinica è stata documentata nei confronti delle lesioni neoplastiche e preneoplastiche della cervice uterina6,7,8,22, vulvari e vaginali9 e nei confronti delle altre lesioni HPV-correlate anogenitali, inclusi i condilomi8.
Per la loro brevità, gli studi non hanno potuto evidenziare l'effetto del vaccino sullo sviluppo del tumore cervicale e degli altri tumori anogenitali, ma la prevenzione delle lesioni precancerose viene considerata pressoché unanimemente un modello attendibile di prevenzione tumorale.
L'efficacia della vaccinazione superiore al 97% è quella riferita alla produzione di anticorpi specifici per sierotipi (immunogenicità) e alla prevenzione delle lesioni HPV-correlate causate dai sierotipi contenuti nel vaccino, raggiungibile in condizioni ottimali, cioè con ciclo vaccinale completo e soprattutto somministrato prima del contatto della donna con uno o più dei sierotipi di HPV menzionati (efficacy). Si tratta dei valori che risultano dall'analisi dei dati sperimentali per protocol. Le informazioni sulla durata di protezione della vaccinazione sono al momento disponibili fino a 5 anni10. Il valore dell'efficacia della vaccinazione diminuisce, ovviamente, se si fissanoend-point diversi, come ad esempio la prevenzione delle lesioni precancerose in donne vaccinate indipendentemente dal pregresso contatto con il virus selvaggio, oppure tutte le lesioni correlate all'HPV, comprensive anche dei sierotipi non inclusi nel vaccino (valutando cioè l'effectiveness), o ancora le donne che non hanno completato il ciclo vaccinale. Complessivamente può essere considerata una serie abbastanza complessa di situazioni, per il cui approfondimento rinviamo alla lettura degli studi originali citati, in particolare delle rispettive analisi condotte col criterio dell'"intention to treat".
Per i motivi che abbiamo visto, l'età ottimale di vaccinazione deve essere fissata prima della prima infezione da HPV. La pre-adolescenza, in particolare attorno ai 12 anni, viene considerata l'età migliore, perché di poco precedente l'età di inizio dell'attività sessuale, e facilmente raggiungibile con le campagne di vaccinazione su larga scala. La vaccinazione effettuata dopo l'inizio dell'attività sessuale riduce sensibilmente le probabilità di successo, perché orientata almeno parzialmente a donne già infettate.
Benefici attesi della vaccinazione di massa
Nel caso della vaccinazione anti-HPV, i benefici attesi a lungo termine sono di diversa natura, così riassumibili in ordine di importanza:
-Riduzione della mortalità per tumori HPV-correlati: della cervice uterina, vulvari e vaginali, forse alcuni tipi a carico dell'orofaringe.
-Riduzione di incidenza delle patologie anogenitali HPV- correlate, inclusi i condilomi acuminati.
-Riduzione del numero di colposcopie, biopsie e trattamenti cervicali eseguiti per lesioni precancerose cervicali.
-Riduzione dei costi assistenziali per le patologie correlate ai sierotipi HPV contenuti nel vaccino.
-Riduzione del disagio delle donne risultate positive allo screening, nel periodo intercorrente con la risoluzione del problema.
Gli articoli e le sedi in cui si è trattato della complessa epidemiologia degli HPV sono ormai molto numerosi e non ripeteremo qui ciò che è già stato abbondantemente descritto1,2 . Ne tratteremo in questa sede in modo sintetico, riprendendo le informazioni fondamentali per poter esprimere alcune valutazioni in merito alle politiche di utilizzo di questo vaccino.
Perché un vaccino contro l'HPV
L'HPV è un virus presente in oltre 100 sierotipi, che si replicano esclusivamente nella cute e nella mucosa, ma che si differenziano per organi bersaglio e per la capacità di generare patologie neoplastiche. I sierotipi di HPV contro cui è attivo il vaccino Gardasil, cioè 6, 11, 16 e 18, sono implicati nella genesi di diverse patologie umane, tra le quali assumono particolare importanza il tumore della cervice uterina (sierotipi 16 e 18) e i condilomi genitali (sierotipi 6 e 11).
Qualche considerazione di carattere eziologico ed epidemiologico sulla più drammatica di queste due patologie, il cancro cervicale, ci potrà aiutare nella successiva valutazione di questo prodotto. Ogni anno si verificano circa nel mondo 500.000 nuovi casi di tumore cervicale, la metà dei quali risulta letale. Il tumore è più diffuso nelle aree povere del pianeta, specie in America Latina (20 – 40 casi /100.000 donne l'anno), Africa sub-sahariana e nel Sud dell'Asia. Viceversa, è presente ma meno frequente nei Paesi industrializzati e in particolare in Italia, in cui si stimano un'incidenza di circa 10/100.000 casi e una mortalità annua di 3/100.000, rispettivamente pari a 3.500 casi e 1.000 decessi3.
La relazione causale fra HPV e tumore cervicale è ben documentata. Circa 40 sierotipi di HPV hanno infatti la capacità di infettare la mucosa genitale dopo una trasmissione sessuale e, di questi, 16 sono ad alto potenziale carcinogeno.
La maggior parte dei casi di tumori cervicali (circa il 70%) è correlata ai soli due sierotipi HPV 16 e 18, mentre un'altra quota risulta correlata ad altri sierotipi (31, 33, 35, 45, 52 e 58).
L'infezione si acquisisce per via sessuale da un maschio infettato, ma che non manifesta il tumore.
In circa il 70-90% dei casi, l'infezione è transitoria e non sviluppa un effetto patogeno; nei restanti casi si possono avere lesioni che, nel volgere di anni o di decenni, evolvono da lesioni precancerose a carcinoma invasivo vero e proprio. Il tumore e le lesioni precancerose della cervice uterina non sono probabilmente le uniche patologie causate dai sierotipi di HPV ad alto potenziale carcinogeno. Questi sono stati, infatti, associati, pur con un ruolo patogenetico non ancora così chiaro, anche a carcinomi di altri organi: cute, vulva, vagina, ano, pene, esofago, seni paranasali. Recentemente, è stata poi segnalata una forte associazione di 37 sierotipi di HPV, e del 16 in modo particolare, con il carcinoma orofaringeo4.
Il vaccino: composizione, sicurezza, efficacia
Il vaccino ricombinante quadrivalente è molto innovativo sotto il profilo biologico e contiene una miscela di particelle virus-like, derivate da proteine capsidiche dei sierotipi di HPV 6,11, 16 e 18. Viene somministrato per via intramuscolare, con il calendario 0, 2 e 6 mesi.
Le caratteristiche di sicurezza sono state osservate con numerosi studi e sono risultate ottime, così come l'efficacia nella prevenzione delle infezioni dai quattro sierotipi di virus contro i quali è diretto, che è superiore al 97%5,6,7.
L'efficacia clinica è stata documentata nei confronti delle lesioni neoplastiche e preneoplastiche della cervice uterina6,7,8,22, vulvari e vaginali9 e nei confronti delle altre lesioni HPV-correlate anogenitali, inclusi i condilomi8.
Per la loro brevità, gli studi non hanno potuto evidenziare l'effetto del vaccino sullo sviluppo del tumore cervicale e degli altri tumori anogenitali, ma la prevenzione delle lesioni precancerose viene considerata pressoché unanimemente un modello attendibile di prevenzione tumorale.
L'efficacia della vaccinazione superiore al 97% è quella riferita alla produzione di anticorpi specifici per sierotipi (immunogenicità) e alla prevenzione delle lesioni HPV-correlate causate dai sierotipi contenuti nel vaccino, raggiungibile in condizioni ottimali, cioè con ciclo vaccinale completo e soprattutto somministrato prima del contatto della donna con uno o più dei sierotipi di HPV menzionati (efficacy). Si tratta dei valori che risultano dall'analisi dei dati sperimentali per protocol. Le informazioni sulla durata di protezione della vaccinazione sono al momento disponibili fino a 5 anni10. Il valore dell'efficacia della vaccinazione diminuisce, ovviamente, se si fissanoend-point diversi, come ad esempio la prevenzione delle lesioni precancerose in donne vaccinate indipendentemente dal pregresso contatto con il virus selvaggio, oppure tutte le lesioni correlate all'HPV, comprensive anche dei sierotipi non inclusi nel vaccino (valutando cioè l'effectiveness), o ancora le donne che non hanno completato il ciclo vaccinale. Complessivamente può essere considerata una serie abbastanza complessa di situazioni, per il cui approfondimento rinviamo alla lettura degli studi originali citati, in particolare delle rispettive analisi condotte col criterio dell'"intention to treat".
Per i motivi che abbiamo visto, l'età ottimale di vaccinazione deve essere fissata prima della prima infezione da HPV. La pre-adolescenza, in particolare attorno ai 12 anni, viene considerata l'età migliore, perché di poco precedente l'età di inizio dell'attività sessuale, e facilmente raggiungibile con le campagne di vaccinazione su larga scala. La vaccinazione effettuata dopo l'inizio dell'attività sessuale riduce sensibilmente le probabilità di successo, perché orientata almeno parzialmente a donne già infettate.
Benefici attesi della vaccinazione di massa
Nel caso della vaccinazione anti-HPV, i benefici attesi a lungo termine sono di diversa natura, così riassumibili in ordine di importanza:
-Riduzione della mortalità per tumori HPV-correlati: della cervice uterina, vulvari e vaginali, forse alcuni tipi a carico dell'orofaringe.
-Riduzione di incidenza delle patologie anogenitali HPV- correlate, inclusi i condilomi acuminati.
-Riduzione del numero di colposcopie, biopsie e trattamenti cervicali eseguiti per lesioni precancerose cervicali.
-Riduzione dei costi assistenziali per le patologie correlate ai sierotipi HPV contenuti nel vaccino.
-Riduzione del disagio delle donne risultate positive allo screening, nel periodo intercorrente con la risoluzione del problema.
Dobbiamo, però, considerare che la valutazione quantitativa di questi benefici, in particolare dei primi due – strettamente correlati fra loro e più importanti sotto il profilo di sanità pubblica – risulta molto complessa, più di quanto accada per gli analoghi quesiti con altre vaccinazioni, per una serie di interrogativi che al momento non hanno risposta precisa, e anche per altre considerazioni.
1. La durata di protezione a lungo termine del vaccino non è nota. Questo è un punto particolarmente delicato, perché vi è necessità di una protezione per diversi decenni, dato il potenziale lungo periodo di esposizione al contagio. I dati al momento disponibili sono promettenti e orientano per una protezione a lungo termine anche in assenza di richiami10,13. Tuttavia, se ciò non venisse in futuro confermato, si porrebbero problemi, oltre che economici ed organizzativi, anche di efficacia preventiva sul campo, correlati all'efficienza delle campagne vaccinali per i richiami (oltre che all'efficacia preventiva dei richiami in sé).
2. Una riduzione consistente dei casi di cancro sarà rilevabile soltanto dopo alcuni decenni, coerentemente con i tempi di latenza fra l'infezione naturale e la manifestazione clinica della neoplasia14.
3. Anche ipotizzando un'adesione del 100% alla vaccinazione da parte della popolazione femminile candidata, la protezione assoluta contro il 70% dei virus HPV ad alto potenziale oncogeno difficilmente si tradurrà in una riduzione annua di 700 decessi rispetto ai circa 1.000 oggi registrati, ma verosimilmente in un vantaggio inferiore. Dei circa 1.000 decessi annuali, infatti, una quota (oggi presente e verosimilmente crescente) è costituita da donne immigrate, arrivate in Italia già infettate e comunque in età superiore a quella filtro per la vaccinazione. Questa quota continuerà quanto meno ad essere presente anche negli anni futuri e deve essere esclusa dal calcolo di efficacia della vaccinazione, poiché riguarda una fascia di popolazione non suscettibile – o suscettibile soltanto parzialmente – di beneficio vaccinale.
4. Non è noto, e al momento non è nemmeno indagabile, se la vaccinazione di massa influirà sul grado di adesione alle campagne di screening15. Poiché circa il 30% dei virus ad alto potenziale oncogeno non è sensibile alla vaccinazione, l'adesione allo screening risulta comunque essenziale per il contenimento della morbosità e della letalità. Oltretutto, in Italia, e in modo particolare nelle regioni meridionali, l'adesione allo screening è ancora molto bassa16,17 e insoddisfacente, proprio nel momento in cui viene proposta la vaccinazione di massa.
5. Non è noto se si verificherà, né in che misura, il fenomeno del replacement18, cioè della sostituzione degli attuali sierotipi ad alto rischio da parte di altri. Per una serie di motivi, tale evenienza è ritenuta improbabile13,19, anche se occorrerà monitorare il fenomeno.
6. Di segno opposto, e quindi positivo, è l'osservazione che la vaccinazione ha manifestato una parziale reazione crociata verso altri sierotipi virali non presenti nel vaccino (HPV 31, 45, 52, 58). Occorrerà verificare se a ciò corrisponderà anche una cross-protection in termini clinici. Se così fosse, la quota evitabile di infezioni da HPV ad alto potenziale oncogeno potrebbe salire dal 70 al 75-80%14.
A dette considerazioni va aggiunto il fatto che la vaccinazione ha un costo rilevante: se acquistato dal privato cittadino, il costo del vaccino è pari a circa 540 euro, salvo diverse disposizioni delle singole Regioni. Per le Aziende Sanitarie, il costo è di circa 300 euro per l'acquisto delle tre dosi, a cui vanno aggiunte le spese per l'organizzazione delle sedute vaccinali.
Conclusioni
Il vaccino anti-HPV sembra efficace e sicuro a breve e medio termine. Il limite più importante è costituito dall'attuale incompletezza di informazioni su diversi aspetti, primo fra tutti la durata della protezione, ma anche la co-somministrazione con altri vaccini, la sicurezza a lungo termine, il replacement, ecc. Se per l'uso individuale questo vaccino appare decisamente interessante e non pone particolari problemi di sicurezza, diverso è il quadro in sanità pubblica20, nell'ambito della quale occorre valutare con diversi parametri il rapporto fra gli investimenti economici e il guadagno in salute della popolazione nel suo complesso. Come giustamente osservato da altri21, gli attuali limiti conoscitivi, associati al costo elevato del prodotto, alla disponibilità della profilassi secondaria con lo screening, alle problematiche di counselling per la prevenzione di un gruppo di malattie a trasmissione sessuale, e soprattutto un'attenta valutazione delle priorità epidemiologiche attuali, richiederebbero anche nel nostro Paese un approfondito dibattito scientifico e una dettagliata pianificazione delle strategie e degli obiettivi di salute da raggiungere, prima di un investimento di risorse così importante in questa direzione.
Bibliografia
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Informazioni sui Farmaci, Anno 2007, n. 3