Somministrazione di farmaci per via sottocutanea

Per praticità e virtuale assenza di rischi, la via orale è la via di somministrazione preferenziale dei farmaci, ma in alcune situazioni non è praticabile, rendendo necessario il ricorso a vie di somministrazione alternative. La somministrazione sottocutanea, per semplicità, scarsa invasività e facilità di reperimento dei dispositivi necessari, rappresenta una valida alternativa in tutte quelle situazioni in cui il paziente non riesce ad assumere farmaci per bocca e, contemporaneamente, la somministrazione endovenosa risulta problematica (es. le vene sono "sfruttate" e l'inserimento dell'ago provoca dolore), situazioni queste che frequentemente si riscontrano nell'assistenza ai pazienti geriatrici e nell'ambito delle cure palliative. Questo articolo si propone di fare il punto sulle conoscenze attualmente disponibili.

Quando 
La somministrazione sottocutanea può rappresentare una via di somministrazione alternativa in caso di¹:

Dove 
Idealmente, tutti i tessuti sottocutanei con massa sufficiente, in assenza di alterazioni cutanee o edemi, possono essere utilizzati per la somministrazione sottocutanea¹. Nei pazienti allettati, vengono utilizzate di preferenza la fascia antero-laterale esterna della coscia, la fascia laterale dell'addome, lontano dalla zona periombelicale, e la fascia esterna delle braccia^1,2.
Le aree dorsali (regione periscapolare) vengono utilizzate di preferenza nei pazienti agitati o confusi che tendono altrimenti a strapparsi il dispositivo di perfusione, ma sono da utilizzare esclusivamente per l'iniezione di volumi ridotti (0,5-2,5 ml)¹. Spesso viene utilizzata anche la regione sottoclavicolare, a tre dita traverse al di sotto del centro della clavicola^1,2 (vedi Figura 1). La scelta del sito d'iniezione deve avvenire in funzione della sensibilità locale del paziente e, quando possibile, deve tener conto delle sue preferenze, della sua autonomia (mobilizzazione) e della facilità d'accesso². 

Come 
Le soluzioni possono essere somministrate per iniezione sottocutanea intermittente o per infusione continua. Al fine della somministrazione, oltre al normale materiale da medicazione (soluzione antisettica, compresse di garza), è sufficiente un catetere flessibile in teflon o vialon, un ago metallico tra 22 e 25 Gauge o un microinfusore ad alette, un sistema adesivo di fissaggio e, se si somministra la soluzione per infusione continua, un serbatoio che ceda il farmaco a velocità costante (es. pompa elastomerica)^1,2. In base ai risultati di studi comparativi, i cateteri flessibili sembrano preferibili agli aghi metallici perché possono essere lasciati in situ più a lungo (in media 6 giornivs. 4 giorni per gli aghi metallici) e sembrano essere associati ad un rischio minore di reazioni locali¹. 
Il volume massimo di soluzione somministrabile come iniezione sottocutanea singola è di 2,5 ml, mentre per infusione continua, possono essere somministrati volumi maggiori, abitualmente alla velocità di 1ml/min^1,2. La velocità di infusione non è ben codificata: quella più frequentemente utilizzata negli studi è stata 1ml/min, ma sono state utilizzate portate fino a 25 ml/min. Basse velocità di flusso (tra 1 ml/min e 2 ml/min) sembrano ridurre il rischio di edema locale³. 
Inoltre, secondo la maggior parte degli autori, per ridurre il rischio di edema locale dovuto ad un riassorbimento insufficiente, non si deve superare un volume di 1.500 ml nelle 24 ore (ossia una portata dell'ordine di 1 ml/min) in un unico sito d'iniezione sottocutaneo^2,3. E' comunque possibile somministrare fino a 3 litri nelle 24 ore utilizzando due siti d'iniezione^1,2. Volumi fino ad un litro sono stati somministrati anche in lassi di tempo più brevi (2-4 ore)^3-5. Per lasciare il paziente libero durante il giorno è possibile ricorrere ad infusioni sottocutanee notturne⁶. 

Posizionamento 
L'ago o il catetere devono essere posizionati nel senso della circolazione venosa. E' possibile utilizzare due siti d'iniezione differenti per facilitare la diffusione locale delle soluzioni infuse (ad esempio, un sito può essere utilizzato per la somministrazione del/i farmaco/i e l'altro per l'idratazione) oppure se si devono somministrare contemporaneamente soluzioni di farmaci incompatibili tra loro^1,2. 
Dopo aver disinfettato la pelle, sostenere la siringa con una mano, in posizione parallela e tangenziale alla pelle. Con l'altra mano stringere la cute in modo da formare una plica. Effettuare la puntura in modo deciso alla base della piega cutanea (vedi Figura 2). Una leggera aspirazione una volta che l'ago è in sede serve a garantire l'assenza di lesioni vascolari¹. Se compare immediatamente dolore, è possibile che l'ago sia stato inserito nel muscolo. Se è presente un sanguinamento nel punto d'iniezione, un vaso può aver subito un danno. In entrambi i casi, bisogna ritirare l'ago. L'iniezione deve essere praticata lentamente nel caso della perfusione; il catetere deve potersi muovere liberamente tra la pelle e il muscolo sottostante. Quando tutto il farmaco è stato somministrato, si applica alla base dell'ago un tampone e si ritira l'ago¹. Piccoli movimenti circolari effettuati con il tampone permettono di rompere il parallelismo dei piani cutanei e di migliorare la diffusione del liquido. In caso di somministrazione di farmaci che possono provocare dolore si può applicare a livello del sito d'iniezione una crema anestetica o un cerotto a base di un anestetico locale (es. Emla) un'ora prima della somministrazione^1,7. Se si devono effettuare iniezioni ripetute, si può lasciare in sede un catetere corto proteggendolo con una medicazione adesiva trasparente (es. Tegaderm o Opsite) per permettere un'ispezione visiva del punto d'iniezione. Dopo ogni somministrazione, raccordo e catetere vanno lavati con soluzione fisiologica, e quindi chiusi con l'apposito tappo¹. 

Gli studi 
Nonostante il crescente interesse nei confronti di questa modalità di somministrazione, sono pochi gli studi che ne hanno valutato vantaggi e accettabilità da parte dei pazienti e si tratta per lo più di studi che hanno riguardato la somministrazione di fluidi per la reidratazione (ipodermoclisi), soprattutto in soggetti anziani^1-3,8. 

La somministrazione di soluzioni per via sottocutanea 
Gli studi, pur se di piccole dimensioni, hanno dimostrato che l'assorbimento dei fluidi somministrati con ipodermoclisi è completo e paragonabile a quello che si realizza con la somministrazione endovenosa^1,2,8. Le due tecniche utilizzate per correggere lo stato di disidratazione non differirebbero in modo significativo tra loro, né dal punto di vista dell'efficacia e della tollerabilità o accettazione da parte del paziente, né dal punto di vista della fattibilità per l'equipe curante³. Anche l'incidenza di effetti avversi gravi è sostanzialmente sovrapponibile³. La via sottocutanea risulterebbe inoltre meno traumatica per il paziente e più facilmente gestibile anche nell'ambito dell'assistenza domiciliare e si presterebbe meglio al trattamento della disidratazione moderata nei pazienti anziani che presentano confusione mentale^2,3. 
La somministrazione di fluidi per via sottocutanea non va utilizzata, tuttavia, quando è urgente ripristinare una volemia adeguata come ad es. in caso di shock, di gravi alterazioni elettrolitiche e di disidratazione grave. Queste condizioni rappresentano, perciò, delle controindicazioni relative così come lo scompenso cardiaco (perché la perfusione periferica è alterata), una concomitante terapia anticoagulante o disordini della coagulazione, la presenza di acidosi o di iponatriemia grave^3,9.
L'opportunità di reidratare i pazienti in fase terminale negli ultimi giorni di vita è controversa: secondo alcuni autori una reidratazione adeguata migliorerebbe il comfort del paziente senza allungarne artificialmente la vita, mentre secondo altri in pazienti in fin di vita disidratati e comatosi la reidratazione comporterebbe un prolungamento inutile della vita, senza offrire alcun vantaggio dal punto di vista del comfort del paziente³. 
La soluzione più adatta all'infusione sottocutanea sembra essere costituita da una parte di soluzione fisiologica (NaCl 0,9%) e da una parte di glucosata al 2,5% con l'aggiunta di 4,5 g di NaCl per litro. Alcuni autori hanno ugualmente utilizzato della glucosata al 5% con l'aggiunta di NaCl (4 g o 2 g per litro), anche se meno vicina all'osmolarità del plasma^3,9. Soluzioni isotoniche di amminoacidi sono state impiegate come supplementazione nutrizionale¹. Alcuni autori sconsigliano l'aggiunta di cloruro di potassio che potrebbe essere all'origine di effetti collaterali locali¹, anche se, in uno studio realizzato in 67 pazienti ospedalizzati (età media 82 anni), si è ottenuta la correzione progressiva di una ipokaliemia moderata mediante infusione sottocutanea di una soluzione contenente fino a 34 mmol/l di cloruro di potassio¹¹. Per facilitare la diffusione sottocutanea e migliorare il comfort del paziente è stata proposta l'aggiunta di ialuronidasi alla soluzione da infondere. Tuttavia, in base ai dati disponibili, questo adiuvante non si è dimostrato più efficace del massaggio locale nel facilitare la diffusione della soluzione e non ha migliorato il comfort dei pazienti^12-14. Inoltre, non sono disponibili molti dati sugli effetti indesiderati³.

Somministrazione di farmaci per via sottocutanea 
La somministrazione sottocutanea di farmaci ha molte caratteristiche in comune con l'iniezione intramuscolare. Tuttavia, data la limitatezza degli studi metodologicamente corretti che ne hanno valutato la farmacocinetica e la tollerabilità, ci si basa perlopiù su indicazioni dettate dalla pratica medica. 
L'assorbimento dei principi attivi è generalmente meno veloce rispetto alla somministrazione intramuscolare, in ragione di una diffusione tessutale più lenta¹. Il tempo che intercorre tra la somministrazione ed il raggiungimento del picco plasmatico può essere influenzato dal flusso sanguigno a livello del sito d'iniezione, ma, in genere, i farmaci somministrati per via sottocutanea sono completamente assorbiti nella circolazione sistemica entro 30 minuti. La somministrazione sottocutanea continua permette di mantenere livelli sierici costanti, evitando gli effetti indesiderati legati al picco plasmatico, o la ricomparsa dei sintomi a fine dose¹. 
Alcuni fattori possono influenzare la velocità di assorbimento dei farmaci somministrati¹ (vedi Tabella 1). 
Gli studi che hanno valutato l'efficacia dei farmaci somministrati per questa via sono pochi e riguardano un numero esiguo di soluzioni. Inoltre, questa via di somministrazione raramente rientra fra quelle autorizzate in scheda tecnica, anche per i farmaci per quali sono disponibili dei dati¹. Oltretutto, per lo stesso principio attivo esistono disomogeneità a seconda del paese. Ad esempio, la soluzione di tramadolo ha l'autorizzazione alla somministrazione sottocutanea in Svizzera (Topalgic) e in Italia (Contramal)¹⁵, mentre in Francia questa via non è prevista per la specialità Tramal¹. 
Un fattore importante che condiziona la possibilità di somministrare i farmaci per via sottocutanea, oltre alle caratteristiche del principio attivo, è rappresentato dagli eccipienti presenti in soluzione¹. Tuttavia, negli studi che riguardano la via sottocutanea, raramente viene descritta la composizione dettagliata delle forme utilizzate. Di conseguenza i dati disponibili sono difficilmente estrapolabili tout court alle forme farmaceutiche presenti in commercio e questo limita la possibilità di fornire una lista di specialità potenzialmente somministrabili per via sottocutanea¹ (alcuni esempi sono disponibili in Tabella 2). 
Analogamente a quanto succede per la via endovenosa, la compatibilità dei farmaci in soluzione influenza la possibilità di somministrare contemporaneamente due o più farmaci attraverso la stessa linea infusionale (Box 1)¹. La possibilità di associarli dipende principalmente dal loro pH (es. le associazioni tra una molecola acida e una molecola alcalina sono generalmente incompatibili e vanno evitate)¹. Altri fattori che condizionano la compatibilità sono la concentrazione, la temperatura o l'esposizione alla luce¹. In generale, se in seguito all'associazione di due o più farmaci si produce una soluzione torbida o si ha la formazione di un precipitato, l'associazione non deve essere somministrata¹. Tuttavia, alcune incompatibilità non sono visibili¹. Andrebbero associati solo i farmaci per i quali esistono dati di compatibilità. 

Reazioni avverse 
Gli eventi avversi imputabili alla infusione sottocutanea riportati in letteratura sono poco numerosi. I più frequenti sono rappresentati dalle reazioni locali nel punto d'iniezione^2,3:

La reidratazione locale per via sottocutanea può associarsi a:

In alcuni soggetti la comparsa di placche o indurimenti dolorosi, più probabile se il sito di perfusione non viene cambiato regolarmente o se è stato posizionato in zone cutanee a rischio, rende necessaria la sospensione della perfusione¹. 
Le soluzioni isosmotiche e che hanno un pH compreso tra 3,5 e 7,5 sono quelle meglio tollerate, mentre le soluzioni molto concentrate o fortemente iper- o ipotoniche sono frequentemente responsabili della comparsa di reazioni al sito di iniezione. In questi casi il sito d'iniezione dovrà essere cambiato più frequentemente¹. Ad una velocità di flusso di 0,3 ml-1 ml/min anche le soluzioni a pH acido sono in genere ben tollerate e non causano reazioni locali mentre alcuni eccipienti, come il glicole propilenico o la glicerina e alcuni principi attivi, come, ad esempio, il cloruro di potassio possono risultare irritanti per i tessuti¹. Nella serie di casi più numerosa riportata in letteratura, su un totale di 4.500 infusioni sottocutanee realizzate in 634 pazienti, sono stati segnalati 13 casi di complicazioni (0,28%), di cui: un caso di infezione (cellulite) e 2 casi di ecchimosi in seguito all'iniezione; 5 casi di edema sottocutaneo. Gli eventi gravi segnalati sono stati: edema polmonare (4 casi di cui 2 mortali) e insufficienza renale acuta con esito fatale (1 caso), senza che sia stato possibile stabilire un nesso di causalità certo con la infusione sottocutanea¹⁰. 

Conclusioni 
La somministrazione sottocutanea di farmaci e fluidi è una modalità di somministrazione meno impegnativa e meno aggressiva rispetto alla via venosa e può risultare più confortevole soprattutto negli anziani o nei pazienti terminali. La semplicità di esecuzione ne permette l'impiego a domicilio o nelle strutture di ricovero e consente di evitare l'ospedalizzazione. 
Purtroppo al momento non sono molti i farmaci studiati e ci si basa perlopiù su indicazioni dettate dalla pratica medica. Il crescente interesse nei confronti di questa modalità di somministrazione, anche alla luce del crescente bisogno nell'ambito dell'assistenza domiciliare di pazienti geriatrici o delle cure palliative, dovrebbe rappresentare uno stimolo a migliorare le conoscenze disponibili. 

Tabella 2. Esempi di farmai somministrabili per via sottocutanea
(Numerose raccomandazioni riguardano indicazioni non registrate)

Principio attivo/nome commerciale	Modalità di somministrazione1	Indicazioni e posologia impiegata	Note
Morfina cloridrato Morfina solfato	Infusione continua sc Iniezione sc	Posologia iniziale: 0,5mg/kg/die (30mg/die nell'adulto) per infusione continua; dimezzare il dosaggio nell'anziano; 5-10mg ogni 4-6 ore per iniezione1,16 Nei pazienti terminali in stato di agitazione: morfina (10-20mg) + clorpromazina 12,5-25mg ± midazolam 5mg1	1mg di m. solfato=1mg di m. cloridrato1 posologia iniziale: 1/2-1/3 della dose abituale per via orale1,16
Buprenorfina (Temgesic)	Infusione continua sc Iniezione sc	0,3-0,6mg (1-2 fiale) ogni 6-8 ore1
Tramadolo (es. Contramal)	Infusione continua sc	100-600mg nelle 24 ore 1,15	Posologia identica dalla via orale alla sc 1
Ketoprofene (es Orudis)	Iniezione sc	50-100 mg x2/die 17
Diclofenac (es Voltaren)	Infusione continua sc	150mg/die 1	Segnalata irritazione al sito di iniezione 1
Ketorolac (Tora-dol Lixidol)	Infusione continua sc 18-21	30-90 mg/die18-21 In associazione con oppiacei per il trattamento del dolore moderato-grave associato a metyastasi ossee 18-21
Scopolamina butilbromuro (Buscopan)	Infusione continua sc Iniezione sc	Trattamento palliativo dell'occlusione intestinale22: 40-80mg/die in infusione continua per 3gg Coliche secondarie ad occlusione GI: 20-40mg ogni 4-8 ore per iniezione oppure 60-120mg per infusione continua senza superare i 300mg/die22 Sindromi algiche dovute a turbe funzionali dell'apparato GI, o ginecologiche nell'adulto22: 1 fiala per infusione ev seguita da una fiala per via sc Trattamento palliativo della dispnea secondaria alla produzione di secrezioni tracheo-bronchiali abbondanti in oncologia: 20 mg in dose singola, eventualmente riconsiderare la somministrazione dopo 30 minuti23,24. Se è efficace, somministrare come infusione continua al dosaggio di 60-120 mg/24 ore24.	Assicurarsi alla prima somministrazione che il paziente non presenti alterazione delle funzioni cognitive, agitazione o allucinazioni prima di risomministrare il farmaco o proseguire con l'infusione. Un'alternativa è rappresentata dal cerotto trans- dermico (Transcop) da applicare dietro l'orecchio1. Il cerotto va sostituito ogni 72 ore.
Atropina solfato	Iniezione sc	Trattamento sintomatico delle manifestazioni dolorose secondarie a disturbi funzionali dell'apparato GI, manifestazioni spastico-dolorose delle vie urinarie1 Adulti: 0,25-1mg ogni 6 ore (max 2mg/24h) Bambini (2-6 anni): una singola dose da 0,25mg Bambini (> 6 anni): una singola dose da 0,5mg
Metoclopramide (Plasil)	Infusione continua sc	Nausea e vomito associati ad ostruzione GI parziale o funzionale, in assenza di coliche e con passaggio di aria22 40-60mg/24h per infusione sc continua	Non utilizzare in caso di ostruzione completa dove la stimolazione delle contrazioni dell'apparato GI può causare o aggravare le coliche1 Segnalata irritazione locale al sito di iniezione1
Aloperidolo (Haldol, Serenase)	Iniezione sc Infusione sc	Nausea, vomito e singhiozzo associati ad occlusione intestinale inoperabile o all'assunzione di oppiacei1,22 1,5-2,5mg/una volta al giorno22 2,5-10 mg/24 ore in infusione continua22	Da diluire in glucosata 5% (possibile precipitazione in fifiologica )1 Buona tollerabilità locale 1
Midazolam (Ipnovel)	Infusione continua sc	Sedazione, dispnea terminale, ansia, insonnia refrattaria, spasmi/mioclonie, singhiozzo incoercibile nei pz. oncologici. Dosaggi: – contratture muscolari: 20-40 mg/die1 – convulsioni miocloniche: 30-60 mg/die1 – dispnea terminale, agonia: 0,4-0,8 mg/ora fino ad un massimo di 2,9 mg/ora oppure una dose da 0,5 mg/kg, fino a 15-30 mg/die – premedicazione in caso di atti medici che possono risultare dolorosi o in fase terminale: un bolo di 0,05mg/kg circa (da adattare in base allo stato del pz), ripetendo in caso di necessità1. – agitazione terminale: clorpromazina 12,5-25 mg + 10-20 mg morfina ± 5 mg midazolam – sedazione nel paziente in fin di vita: 0,05-0,2 mg/kg1	Ottima tollerabilità locale1 Antidoto: flumazenil
Desametasone (es. Soldesam)	Iniezione sc Infusione continua sc	Come coadiuvante, in associazione con morfina per il trattamento di: anoressia, compressione midollare, occlusione intestinale, disfagia compressiva, sindrome mediastinica/da vena cava superiore, dolore osseo metastatico. Antiemetico, in associazione con antiserotoninergici in concomitanza con chemio-radioterapia emetizzante1,22. Dosaggi: – occlusione intestinale: 8-16 mg per iniezione sc, 1 volta/die per 3-5 giorni poi valutare una riduzione del dosaggio1,22 – antiedema, nell'ipertensione intracranica da metastasi cerebrali, ostruzione bronchiale da neoplasia ORL: 20-40 mg/die1	Può causare irritazione locale al sito di iniezione 1
Furosemide (es Lasix)	Iniezione sc	20 mg per iniezione sottocutanea	Un solo studio su 12 volontari sani 25  Dolore in sede di iniezione 1
Clodronato (es Clasteon)	Infusione continua sc	Dolore da metastasi ossee, ipercalcemia neoplastica 1. 300mg/24 ore	Ben tollerato1 La somministrazione rapida di bifosfonati può risultare nefrotossica1. I bifosfonati a struttura amminica [pamidronato (es. Aredia), ibandronato (Bondronat)] sono peggio tollerati rispetto al clodronato e possono causare irritazione locale e dolore1.
Idratazione	Infusione sc nelle 24 ore (max 1.500ml/24 ore per sito di somministrazione) o notturna in 8 ore (500-1.000ml/8 ore)	Soluzioni elettrolitiche isotoniche Soluzioni che possono essere impiegate: – fisiologica – glucosata al 5% + 1/3 di fisiologica	L'impiego della sola glucosata e più in generale di soluzioni ipertoniche è sconsigliato per il rischio di edema e shock1 Da utilizzare solo in caso di disidratazione moderata1

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Informazioni sui Farmaci, Anno 2007, n. 2