Zonisamide

Indicazioni registrate: terapia aggiuntiva nel trattamento di pazienti adulti con crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria.

Proprietà farmacologiche
La zonisamide è un derivato benzisossazolico, chimicamente non correlato ad altri farmaci antiepilettici. Il suo meccanismo d’azione non è del tutto noto, ma sembra agire sui canali del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti, ostacolando l’attivazione neuronale sincronizzata e riducendo la diffusione delle scariche epilettiche^1,2. Il farmaco ha, inoltre, un effetto modulatorio sulla inibizione neuronale mediata dal GABA e in vitro inibisce l’anidrasi carbonica.
Dopo somministrazione orale, la zonisamide viene ben assorbita e raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche dopo 2-5 ore^1–3, con livelli di steady-state entro 14 giorni. Si lega estesamente agli eritrociti; l’emivita è di circa 60 ore^1–3. Viene metabolizzata tramite scissione dell’anello benzisossazolico da parte del citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) e tramite acetilazione. L’eliminazione della zonisamide è prevalentemente renale, sotto forma di farmaco immodificato (35%), acetilato (15%) o di metaboliti glucuronidati (50%)^1–3.

Efficacia clinica
La zonisamide è stata valutata in 4 studi randomizzati, controllati con placebo, della durata massima di 24 settimane, condotti su un totale di 850 pazienti adulti con epilessia parziale refrattaria, già in trattamento con un anticonvulsivante (per lo più carbamazepina)^4–7.
Nel primo studio (n=144), di 12 settimane, l’aggiunta di zonisamide (400 mg/die) alla terapia precedente ha ridotto del 50% il numero delle crisi epilettiche nel 30,4% dei pazienti contro il 14,7% con placebo⁴. Nel secondo (n=203), anch’esso della durata di 12 settimane, con zonisamide 400 mg/die si è ottenuto un dimezzamento degli attacchi nel 42% dei pazienti contro il 22% con placebo, ma il numero di pazienti completamente liberi da crisi è stato molto basso, 6 (6,1%) con zonisamide e 2 (2,8%) con placebo (differenza statisticamente non significativa)⁵. La percentuale di responders (riduzione = o > 50% delle crisi) alle altre dosi di zonisamide, 100 e 200 mg al giorno, si è ridotta al 25% contro 11,3% e 9,8% con placebo indicando una chiara correlazione di dose-risposta⁵. Nel terzo studio (n=152), dopo 12 settimane di trattamento, la differenza nella riduzione del 50% delle crisi non è risultata statisticamente differente tra zonisamide, somministrata ad un dosaggio di 7mg/kg/die (400-600 mg/die) e placebo (26,9% contro 16,2%)⁶. Il quarto studio, quello più recente e di maggiori dimensioni, ha randomizzato 351 pazienti epilettici a placebo o a zonisamide 100 mg, 300 mg e 500 mg al giorno⁷. Dopo una fase di titolazione del dosaggio della durata di 6 settimane, il trattamento è proseguito per altre 18 settimane a dose fissa; al termine, la percentuale di reponders è risultata significativamente maggiore solo con la dose di 500 mg/die di zonisamide, 46,6% contro 17,6% con placebo; con 100 e 300 mg/die, le percentuali sono state rispettivamente 30,9% e 34,5%⁷.

Effetti indesiderati
Negli studi controllati di terapia aggiuntiva, gli effetti indesiderati più frequenti sono stati sonnolenza (16,1%), vertigini (15,5%) e cefalea (12,4%)⁸. Un quarto dei pazienti trattati con zonisamide ha sospeso la terapia per la comparsa di eventi avversi, in particolare anoressia, agitazione, irritabilità e sonnolenza⁸. I dati provenienti dalla sorveglianza post-marketing (in Giappone dal 1989 e negli Stati Uniti dal 2000) consentono di definire un quadro più completo sulla tollerabilità della zonisamide. Gli effetti indesiderati molto comuni, aventi una frequenza superiore al 10%, risultano essere anoressia, agitazione, irritabilità, confusione mentale, depressione, atassia, vertigini, deficit della memoria, sonnolenza e diplopia; gli effetti indesiderati con una frequenza compresa tra 1% e 10% sono le reazioni di ipersensibilità (allergia, orticaria, stomatite ulcerativa), i disturbi dell’attenzione e del linguaggio, la nausea, la diarrea, i dolori addominali, i rash cutanei, la febbre e il dimagrimento¹; sia durante gli studi che nel corso della sorveglianza post-marketing sono stati osservati casi di calcolosi renale, imputabili all’inibizione dell’anidrasi carbonica indotta dal farmaco e alla conseguente alcalinizzazione delle urine⁸. Alcuni pazienti hanno sviluppato disturbi psicotici e colelitiasi. La zonisamide contiene un gruppo sulfamidico responsabile delle reazioni allergiche e dei rash, ma anche di altri eventi avversi su base immunitaria più rari come l’agranulocitosi e l’anemia aplastica¹.

Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati sull’impiego della zonisamide in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva del farmaco anche a dosaggi e livelli plasmatici simili o inferiori a quelli terapeutici nell’uomo¹. La zonisamide viene escreta nel latte, dove raggiunge concentrazioni simili a quelle del plasma materno¹.

Avvertenze
La zonisamide provoca sonnolenza e difficoltà di concentrazione, e può compromettere gravemente la capacità di guida dei pazienti.
Un aumento dell’assunzione di liquidi e della diuresi può ridurre il rischio di formazione di calcoli, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio predisponenti (es. storia pregressa, ipercalciuria).
Casi di riduzione della sudorazione e innalzamento della temperatura corporea sono stati segnalati in particolare durante periodi di caldo. In alcuni casi è stato diagnosticato un colpo di calore che ha richiesto il ricovero ospedaliero; i pazienti devono essere avvertiti della necessità di mantenere una adeguata idratazione ed evitare l’esposizione a temperature molto alte.

Interazioni
La somministrazione contemporanea di farmaci induttori del CYP3A4 come carbamazepina, fenitoina e fenobarbital può ridurre i livelli plasmatici di zonisamide.

Dosaggio: la dose giornaliera raccomandata è di 50 mg al giorno suddivisa in 2 somministrazioni; dopo una settimana è possibile passare a 100 mg al giorno e successivamente aumentare la dose con incrementi settimanali di 100 mg. Si sono dimostrate efficaci dosi da 300 mg a 500 mg al giorno, anche se alcuni pazienti possono rispondere a dosi inferiori.

Costi
Un mese di trattamento con zonisamide alla dose di 400 mg al giorno ha un costo di 274 euro. Un analogo trattamento con altri antiepilettici in terapia aggiuntiva delle crisi parziali varia dai 42-84 euro con la gabapentina (generico, 1,2-2,4 g/die) agli 84-126 euro con vigabatrina (Sabril, 2-3 g/die) ai 108 euro con lamotrigina (generico, 400 mg/die) e ai 192 euro con topiramato (Topamax, 400 mg/die).

Bibliografia
1. Zonegran. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, Eisai Limited.
2. Patsalos PN. Properties of antiepileptic drugs in the treatment of idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia 2005; 46:140-8.
3. Zonisamide. The Martindale. The complete drug references. Pharmaceutical Press, 2005: 384-5.
4. Schmidt D et al. Zonisamide for add-on treatment of refractory partial epilepsy: a European double-blind trial. Epilepsy Res 1993; 15: 67-73.
5. Faught E et al. Randomized controlled trial of zonisamide for the treatment of refractory partial-onset seizures. Neurology 2001; 57:1774-9.
6. Sackellares JC et al. Randomized, controlled clinical trial of zonisamide as adjunctive treatment for refractory partial seizures. Epilepsia 2004; 45:610-7.
7. Brodie MJ et al. Dose-dependent safety and efficacy of zonisamide: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with refractory partial seizures. Epilepsia 2005; 46:31-41.
8. EMEA. Committee for Human medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Zonegran. Scientific Discussion. 19/12/2006.
www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/zonegran/zonegran.htm.
9. Chadwick DW, Marson AG. Zonisamide add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2005 Oct 19; (4):CD001416.
10. Reynolds E. Treating refractory epilepsy in adults. BMJ 2006; 332:562-3.

Data di redazione 12/2006