Topiramato

Topamax             Janssen-Cilag
 

Classe A con Piano Terapeutico
Indicazioni registrare: Profilassi dell'emicrania nei pazienti adulti che non abbiano risposto o siano intolleranti alle altre terapie standard. L'utilità di Topamax nel trattamento della fase acuta non è stata studiata.

Proprietà farmacologiche
Il topiramato, già registrato per il trattamento dell'epilessia nel 1999, è stato autorizzato tramite procedura nazionale anche per la profilassi degli attacchi di emicrania. I meccanismi d'azione proposti per il farmaco sono vari, tra cui il blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, il potenziamento dell'azione dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA) e l'inibizione dell'anidrasi carbonica eritrocitaria¹; non si sa quale di questi meccanismi sia rilevante ai fini della prevenzione degli attacchi di emicrania. Dopo somministrazione orale, l'80% circa del topiramato viene assorbito e le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte 2-4 ore dopo l'assunzione. Metabolizzato per il 20%, il farmaco, insieme ai metaboliti inattivi, viene eliminato per via renale.

Efficacia clinica
Una metanalisi di 3 studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, condotti su un totale di 1.545 pazienti (età 12-65 anni) trattati con topiramato al dosaggio di 50, 100 e 200 mg/die^2,3,4, ha incluso i soli dati relativi a 758 pazienti che ne avevano assunto 100 mg al giorno⁵. Uno degli studi prevedeva un confronto attivo con propranololo (160mg/die)⁵. I pazienti, che soffrivano di emicrania da almeno 6 mesi, hanno registrato i sintomi, la loro intensità e la frequenza degli episodi di cefalea su un diario. La principale misura di esito consisteva nella riduzione del numero medio mensile degli episodi di emicrania (definiti come ogni episodio di mal di testa iniziato, terminato o ripresentatosi nelle 24 ore). Prima dell'arruolamento, la frequenza media degli episodi di emicrania era di 5,4 al mese in entrambi i gruppi; dopo 26 settimane, la frequenza si è ridotta di 2 episodi col topiramato e di 1 col placebo. I risultati col topiramato, anche in termini di riduzione della durata del dolore, sono stati simili a quelli ottenuti col propranololo. Per quanto riguarda la qualità di vita (restrizione e impedimento sociale, emotività), i dati ottenuti tramite un questionario specifico hanno dimostrato una superiorità del topiramato (100 mg/die) nei confronti del placebo⁶.
In un piccolo studio (n=64) controllato, randomizzato, della durata di 24 settimane, non sono emerse differenze nella frequenza, durata e gravità di ciascun episodio di emicrania tra il topiramato (25 mg/die, aumentabili a 50 mg dopo una settimana) e il valproato di sodio (200 mg/die, incrementabili a 400 mg)⁷. Uno studio controllato, in doppio cieco, randomizzato, ha valutato il topiramato nella prevenzione dell'emicrania in 162 bambini di età compresa tra 6 e 15 anni con una storia di 3-10 giorni con emicrania al mese⁸. La dose giornaliera di topiramato, dai 15 mg iniziali è stata aumentata gradualmente sino ad un target di 2-3 mg/kg o sino alla dose massima tollerata (in due somministrazioni); la dose media nel periodo di mantenimento è stata di 2 mg/kg/die. Dopo 4 settimane non sono emerse differenze nella riduzione del numero di giorni con emicrania (principale misura di esito) tra il gruppo topiramato e il gruppo placebo (2,6 contro 2).
Uno studio randomizzato, realizzato in aperto su 49 pazienti adulti con emicrania, ha confrontato il topiramato (25 mg il mattino, 50 mg la sera) col valproato di sodio (250 mg il mattino, 500 mg la sera)⁹. Dopo una fase di titolazione del dosaggio, il numero di giorni di cefalea in un mese si è ridotto in misura analoga con i due farmaci rispetto al periodo pre-trattamento (da 26 a 2,8 col topiramato e da 27 a 3,2 col valproato). L'attendibilità del risultato viene, però, messa in dubbio dalla esiguità del campione, dalla mancanza di cecità e di un gruppo trattato con placebo, dalla elevata frequenza di attacchi emicranici al momento dell'arruolamento.
Non esistono studi di confronto con l'amitriptilina che è registrata per la prevenzione delle crisi di emicrania.

Effetti indesiderati
Tra i pazienti che assumono topiramato, 1 su 4 sospende il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati⁵. I più frequenti sono parestesia (50% dei pazienti alla dose di 100 mg/die), imputabile alla inibizione dell'anidrasi carbonica (migliorabile con l'assunzione di supplementi di potassio, es. 48 mEq/die) e calo di peso 10% (25%)¹⁰. Altri eventi avversi osservati negli studi clinici sono stati astenia (15%), anoressia e nausea (14%), diarrea (11%), insonnia (7%), alterazioni dell'umore (6%), scarsa capacità di concentrazione e deficit mnemonici (6%)⁵. Raramente, il topiramato è stato associato con miopia acuta con glaucoma secondario ad angolo acuto¹¹; i sintomi compaiono in genere durante il primo mese di trattamento. L'1,5% circa dei pazienti tende a sviluppare calcoli renali di ossalato di calcio. Nello studio di confronto con propranololo, la frequenza degli effetti indesiderati è risultata più alta nei pazienti trattati con topiramato (100 mg/die) (28% contro 20%)⁴.

Precauzioni
Nei pazienti che ne beneficiano sul lungo periodo va prevista una sospensione graduale per evitare possibili crisi emicraniche rebound. I pazienti devono essere informati di bere molta acqua mentre stanno assumendo il farmaco per evitare il rischio di nefrolitiasi.

Gravidanza e allattamento
Il topiramato non può essere utilizzato in gravidanza per la segnalazione di effetti teratogeni nell'animale¹²; le donne in età fertile dovrebbero adottare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento. Il farmaco non va impiegato durante l'allattamento¹².

Dosaggio: all'inizio 25 mg alla sera per una settimana. La dose può essere aumentata con incrementi di 25 mg/die ad intervalli di una settimana. La dose raccomandata è di 50 mg due volte al giorno.

Costi
Un mese di trattamento con topiramato, alla dose di 100 mg al giorno, ha un costo di 58,51 euro. Un analogo trattamento con propranololo (160 mg/die, Inderal) ha un costo di 10,69 euro, con valproato di sodio (500 mg/die, Depakin Chrono, indicazione non autorizzata) 13,23 euro, con amitriptilina (50mg/die, es. Laroxyl) 9,84 euro.