Oseltamivir

Tamiflu             Roche
 

Classe C del PTN

Indicazioni registrate: Trattamento dell'influenza e prevenzione post esposizione negli adulti e nei bambini di un anno di età o più dopo contatto con un caso di influenza diagnosticato clinicamente.

Proprietà farmacologiche
L'oseltamivir è un inibitore della neuraminidasi, un enzima glicoproteico superficiale del virus dell'influenza A e B che svolge una funzione essenziale per la replicazione virale. Catalizzando il clivaggio dei residui di acido sialico presenti sulla superficie delle cellule infettate, la neuraminidasi favorisce la liberazione del virus facilitandone la diffusione all'interno dell'albero respiratorio. Dopo somministrazione orale, l'oseltamivir viene metabolizzato nel fegato a oseltamivir carbossilato, la componente attiva del farmaco che raggiunge rapidamente concentrazioni antivirali sistemiche in tutto il tratto respiratorio e viene eliminato immodificato con le urine¹.

Efficacia clinica
Trattamento dell'influenza
Adulti. Due studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, hanno coinvolto 1.355 adulti sani, non vaccinati (età 18-65 anni) che si sono presentati entro 36 ore dalla comparsa dei primi sintomi^2,3. Nei soggetti in cui i test di laboratorio avevano confermato l'influenza (media 63%), l'oseltamivir (75 mg due volte/die per 5 giorni) ha abbreviato il tempo mediano alla risoluzione della malattia (la misura di esito principale), rispettivamente di 1,2² e 1,5 giorni³. Sul totale dei pazienti, cioè in una condizione più simile a quella reale, la riduzione della durata della malattia è stata di soli 0,8 e 0,9 giorni. In un terzo studio, anch'esso randomizzato, in doppio cieco, condotto in Cina su 451 adulti (18-40 anni), l'oseltamivir (150 mg/die), iniziato entro 36 ore dall'inizio dei sintomi, sul campione complessivo ha ridotto la durata della malattia di 3,4 ore rispetto al placebo (91,6 vs. 95 ore)⁴.
Bambini. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato l'oseltamivir (2 mg/kg per 2/die per 5 giorni) col placebo in 695 bambini (età 1-12 anni), visitati entro 48 ore dall'inizio dei sintomi influenzali⁵. L'oseltamivir ha ridotto il tempo mediano alla guarigione di 1,5 giorni nei bambini con influenza documentata (63% del totale) e di 0,9 giorni in tutti i bambini arruolati.
Pazienti a rischio di complicazioni. In uno studio randomizzato, condotto su 341 bambini asmatici di età compresa tra 6 e 12 anni, il trattamento precoce con oseltamivir (2 mg/kg per 2/die) non è stato in grado di abbreviare significativamente la durata della malattia (criterio principale di valutazione di efficacia) né in chi era affetto da influenza confermata laboratoristicamente né in tutta la popolazione coinvolta⁶. I bambini trattati con oseltamivir hanno fatto registrare un miglioramento leggermente superiore della funzionalità polmonare e una riduzione delle esacerbazioni asmatiche rispetto al placebo – tutte misure di esito secondarie.
Uno studio ha valutato i dati provenienti da 10 studi randomizzati, controllati con placebo, condotti su un totale di 3.564 soggetti di età compresa tra 13 e 94 anni⁷. Negli adulti e negli adolescenti con influenza confermata, l'analisi ha dimostrato che il trattamento con oseltamivir è in grado di ridurre la frequenza di complicazioni richiedenti l'uso di antibiotici e il numero delle ospedalizzazioni⁷. Nei soggetti nei quali la malattia non era influenza, l'oseltamivir non ha ridotto né le complicazioni né i ricoveri. Altri studi controllati con placebo, non pubblicati, presentati all'EMEA, non hanno dimostrato alcun beneficio in pazienti affetti da patologie respiratorie o cardiache croniche, né una riduzione significativa della durata dell'influenza o dell'uso di antibiotici negli anziani (>65 anni)⁸.
L'efficacia e la sicurezza di oseltamivir non sono state valutate in pazienti immunodepressi.

Prevenzione dell'influenza
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, realizzato su 1.559 adulti sani (età 18-65 anni), non vaccinati, la profilassi con oseltamivir, iniziata nel momento di incremento dell'attività influenzale a livello locale e proseguita per 6 settimane, ha ridotto l'incidenza della malattia (confermata tramite test di laboratorio) dal 4,8% con placebo all'1,2% (oseltamivir 75 mg una volta al giorno) e all'1,3% (75 mg due volte al giorno), corrispondente ad una efficacia protettiva del 74%⁹. In uno studio in doppio cieco, 955 persone che vivevano con 377 familiari affetti da sintomi simil-influenzali sono state randomizzate a oseltamivir (75 mg/die) o a placebo per 7 giorni, iniziando entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi¹⁰. Tra i soggetti che avevano avuto un contatto con uno dei 163 conviventi con influenza comprovata laboratoristicamente, a sviluppare la malattia è stato l'1,4% del gruppo oseltamivir e il 12,6% del gruppo placebo; questo equivale ad una efficacia protettiva dell'89%. In un altro studio analogo, la profilassi post-esposizione dei conviventi di soggetti affetti da influenza ha dimostrato una efficacia preventiva dell'oseltamivir pari al 58,5%¹¹. Uno studio randomizzato, controllato con placebo, ha valutato l'efficacia profilattica di oseltamivir (75 mg/die per 6 settimane) in 548 anziani istituzionalizzati con comorbidità, l'80% dei quali sottoposti a vaccinazione antinfluenzale¹². Oseltamivir ha ridotto l'incidenza complessiva di influenza dal 4,4% col placebo allo 0,4%, pari ad una riduzione relativa del 91%; nei soggetti vaccinati, la riduzione è stata dal 5% allo 0,5%.

Influenza aviaria
L'oseltamivir si è dimostrato efficace contro i ceppi aviari di influenza negli studi su animali ed è stato presentato come possibile opzione per la profilassi e il trattamento precoce di sospetta malattia da H5N1 nell'uomo¹³. I primi casi di influenza aviaria trattati col farmaco sono stati 5 pazienti vietnamiti (4 alla dose di 75 mg per 2/die per 5 giorni); al momento della pubblicazione dello studio, 3 erano morti, 1 ricoverato e 1 sopravvissuto¹⁴. Un ceppo di H5N1 resistente all'oseltamivir è stato isolato in un paziente trattato col farmaco¹⁵. Altri casi di ceppi virali altamente resistenti sono stati isolati in due pazienti trattati con oseltamivir a dosi terapeutiche, poi deceduti¹⁶. Il dosaggio ottimale dell'oseltamivir per l'influenza aviaria non è noto, ma sono probabilmente necessari dosaggi più alti e cicli di terapia più lunghi di quelli impiegati per l'influenza stagionale¹⁷.

Resistenza
Uno studio condotto in Giappone, dove l'uso di oseltamivir è relativamente frequente, ha rilevato lo sviluppo di resistenza al farmaco nel 18% dei bambini trattati per l'influenza A¹⁸. Ad oggi non è stata documentata la trasmissione di virus resistenti da persona a persona.

Effetti indesiderati
Rispetto ad una efficacia dubbia, il profilo degli effetti indesiderati è quanto meno preoccupante. A parte problemi di nausea (7-8% pazienti) e vomito (2-8%), dal 1999, momento della sua approvazione negli USA, la FDA ha ricevuto 75 segnalazioni di reazioni avverse gravi in bambini trattati con oseltamivir, con 8 decessi e 32 effetti di tipo neuropsichiatrico, compresi tentativi di suicidio¹⁹.

Dosaggio:Trattamento entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi: 75 mg per 2/die (soggetti >40 kg) per 5 giorni; bambini in base al peso. Profilassi: 75 mg/die per 10 giorni (soggetti >40 kg); bambini in base al peso.

Costi
Il costo di un ciclo di trattamento con oseltamivir (150 mg al giorno per 5 giorni) è di 35 euro. Un analogo trattamento con amantadina (Mantadan, 100 mg al giorno per 5 giorni) è di 3,5 euro.