Aprepitant

Indicazioni registrate: Prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi associati alla chemioterapia altamente emetogena in ambito oncologico a base di cisplatino (unica indicazione rimborsabile). Prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia moderatamente emetogena in ambito oncologico. Emend viene somministrato nel contesto di una terapia in associazione.

Proprietà farmacologiche
Aprepitant è un antagonista selettivo dei recettori per la sostanza P/neurochinina-1 (NK1), uno dei mediatori, insieme alla serotonina e all'istamina, coinvolti nell'insorgenza del vomito indotto dalla chemioterapia.
Dopo somministrazione per via orale, aprepitant raggiunge livelli plasmatici massimi entro 4 ore¹. Viene ampiamente metabolizzato a livello epatico ed eliminato sotto forma di metaboliti con le urine e le feci. L'emivita è di 9-13 ore¹.

Efficacia clinica
Nausea e vomito da chemioterapia altamente emetizzante
In 2 studi randomizzati, in doppio cieco, realizzati su un totale di 1.099 pazienti sottoposti ad un primo ciclo di chemioterapia a base di cisplatino (70mg/m²), la terapia antiemetica standard (ondansetron 32 mg e.v. più desametasone 20 mg per os 30 minuti prima della chemioterapia e desametasone 8 mg per os 2 volte al giorno nei giorni 2 e 4) è stata confrontata col trattamento con aprepitant (125 mg per os più ondansetron 32 mg e.v. e desametasone 12 mg per os un'ora prima della chemioterapia, aprepitant 80 mg per os più desametasone 8 mg per os nei giorni 2 e 3 più desametasone 8 mg per os nel giorno 4)^2-3. Nel braccio aprepitant, la dose di desametasone è stata ridotta perché una interazione con aprepitant ne aumenta i livelli plasmatici più di 2 volte. Da sottolineare il fatto che ondansetron è stato somministrato ad un dosaggio più alto di quello generalmente utilizzato.
Nel primo studio, condotto su 569 pazienti, la risposta completa (la principale misura di esito, definita come assenza di emesi e nessun trattamento di salvataggio) è risultata significativamente superiore con aprepitant (83% contro 68% nel giorno 1, 68% contro 47% nei giorni 2-5, 63% contro 43% durante i 5 giorni)². Anche la protezione completa nei confronti della nausea (definita con un punteggio <25 mm su una scala analogica da 0 a100 mm) è stata maggiore con aprepitant.
Nel secondo studio (n=530), sia nelle prime 24 ore (fase acuta) che durante i successivi 4 giorni (fase ritardata), la percentuale di pazienti liberi da vomito è risultata significativamente più alta nel gruppo aprepitant rispetto al gruppo assegnato alla terapia antiemetica standard (89% contro 78% nel giorno 1, 75% contro 56% nei giorni 2-5 e 73% contro 52% durante i 5 giorni). Non si è, invece, osservata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi per quanto riguarda la protezione completa nei confronti della nausea.
In termini assoluti, l'aggiunta di aprepitant alla terapia antiemetica standard aumenta dell'11%-15% la percentuale di pazienti che non vomitano il primo giorno di chemioterapia con cisplatino e del 19%-21% la percentuale di pazienti senza vomito tardivo. Una analisi dell'EMEA dimostra che l'effetto di aprepitant inizia a rendersi manifesto dopo 16 ore dalla chemioterapia e che il picco di vomito previsto dopo 4 ore dalla somministrazione di cisplatino viene quasi completamente abolito dalla terapia antiemetica standard⁶.

Nausea e vomito indotti da chemioterapia moderatamente emetizzante
Uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato l'associazione per via orale di aprepitant (125 mg) più desametasone (12 mg) più ondansetron (8 mg prima e 8 mg dopo la chemioterapia) nel giorno 1 e aprepitant (80 mg) nei giorni 2 e 3 con l'associazione per via orale di ondansetron (8 mg prima e 8 mg dopo la chemioterapia) più desametasone (20 mg) al giorno 1 e ondansetron (8 mg per 2/die) nei giorni 2 e 3, in 866 pazienti con carcinoma mammario sottoposte a chemioterapia moderatamente emetizzante a base di ciclofosfamide da sola o associata a doxorubicina o epirubicina⁴. La risposta completa (no vomito e no trattamenti di salvataggio) nei 5 giorni dopo chemioterapia è risultata più elevata nel gruppo trattato con aprepitant (51% contro 42%). Nel gruppo aprepitant, un maggior numero di pazienti non ha avuto vomito nelle prime 24 ore (76% contro 69%), mentre non sono emerse differenze significative col gruppo trattato con la terapia standard nella fase ritardata (2-5 giorni, 55% contro 49%) e nella incidenza di nausea. Nella prosecuzione dello studio, 650 delle 866 pazienti hanno completato 4 cicli di chemioterapia mantenendo lo stesso trattamento antiemetico al quale erano state originariamente randomizzate⁵. Lo schema terapeutico con tenente aprepitant si è dimostrato più efficace dello schema di controllo nella prevenzione del vomito indotto da chemioterapia in tutti e 4 i cicli, ma è discutibile la scelta di non impiegare desametasone dopo il primo giorno di chemioterapia e di prolungare lo studio senza prevedere una nuova randomizzazione delle pazienti.

Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza di aprepitant è stato valutato in 3.335 pazienti^1,6. Reazioni avverse sono state segnalate nel 17% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto al 13% dei pazienti trattati con la terapia antiemetica standard; gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza con aprepitant sono stati astenia/affaticabilità (18% vs. 12%), singhiozzo (11% vs. 6%), diarrea (10% vs. 7%), giramenti di testa (7% vs. 4%). Nella estensione degli studi, un numero maggiore di pazienti trattato con aprepitant si è ritirato per la comparsa di reazioni avverse⁶. Vi è il sospetto che aprepitant possa essere associato ad un aumentato rischio di infezioni, compresa la neutropenia febbrile⁶.

Interazioni
Aprepitant agisce sia da substrato che da moderato inibitore e induttore del CYP3A4¹. I potenti inibitori dell'enzima come il ketoconazolo, il ritonavir, la claritromicina e la telitromicina possono aumentare i livelli plasmatici dell'aprepitant, mentre i farmaci che inducono il CYP3A4, come la rifampicina, la carbamazepina e la fenitoina, possono diminuirli. Come inibitore del CYP3A4, aprepitant può aumentare le concentrazioni ematiche dei farmaci metabolizzati dall'enzima come corticosteroidi, pimozide, terfenadina e alcuni chemioterapici. Secondo il produttore, aprepitant, quando somministrato a pazienti in trattamento concomitante con etoposide, vinorelbina, docetaxel e paclitaxel a dosaggi non aggiustati, non ha comportato un aumento degli effetti indesiderati. Quale induttore del CYP3A4, aprepitant può ridurre i livelli plasmatici di warfarin, tolbutamide e contraccettivi orali.

Dosaggio: 125 mg per os al giorno 1 e 80 mg in monosomministrazione giornaliera nei giorni 2 e 3.

Costi
Nella prevenzione del vomito indotto da una chemioterapia moderatamente emetizzante, il costo di un ciclo di trattamento orale a base di aprepitant (125 mg il giorno 1 e 80 mg i giorni 2 e 3) più desametasone (12 mg il giorno 1) e ondansetron (8 mg per 2/die il giorno 1) è di 76 euro. Un analogo trattamento con lo schema antiemetico utilizzato nello studio clinico contenente desametasone (20 mg il giorno 1) e ondansetron (8 mg per 2/die i giorni 1-3) ha un costo di circa 47 euro.

Bibliografia
1. Emend. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Merck Sharp & Dohme. 12/11/2003.
2. Poli-Bigelli S et al. Addition of neurokinin 1 receptor aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 2003; 97:3090-8.
3. Warr D et al. The oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting: 2 randomized, double-blind, placebo controlled trials. Proc ASCO 2003; 22:726.
4. Warr D et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23:2822-30.
5. Herrstedt J et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and emesis over multiple cycles of moderately emetogenic chemotherapy. Cancer 2005; 104:1548-55.
6. EMEA. European Public Assessment report (EPAR). Emend-Scientific Discussion (Rev.3) 13/10/2005, 35 pages.

Data di redazione 04/2006