Ropinirolo nella sindrome delle gambe senza riposo

La sindrome delle gambe senza riposo (RLS: Restless Legs Syndrome) è caratterizzata da sintomi sensori e motori fastidiosi, talora dolorosi, che si manifestano durante il riposo e/o il sonno, quali bruciore, prurito o parestesia, crampi, insensibilità o debolezza, localizzati agli arti inferiori e, a volte, anche al tronco e agli arti superiori¹. In genere, i sintomi si manifestano non appena il paziente si siede o si sdraia e peggiorano di sera o nelle prime ore della notte; vengono attenuati dal movimento, ma il sollievo è di breve durata e quindi il paziente sente un bisogno irrefrenabile di muovere continuamente le gambe. La RLS può interferire col sonno e compromettere seriamente la qualità di vita del paziente, anche se viene frequentemente liquidata come insignificante¹. Spesso non viene diagnosticata o viene classificata impropriamente come una forma di nevrosi oppure viene trattata in modo inadeguato o non trattata affatto¹. 
Il disturbo può interessare qualunque fascia di età, ma è più comune nelle persone anziane, in particolare nelle donne, con una prevalenza stimata nell'ordine del 10-15%. La rilevanza epidemiologica della RLS contrasta, però, stranamente col numero dei pazienti arruolati nella maggior parte degli studi, spesso limitato a poche unità. 

Le cause
Le cause non sono note anche se è plausibile l'ipotesi secondo cui la RLS derivi, del tutto o in parte, da un'alterata trasmissione dopaminergica a livello del SNC con una conseguente riduzione della soglia di attivazione del riflesso flessorio spinale¹. La RLS potrebbe essere indotta anche da una scarsa captazione di ferro a livello cerebrale¹. Questa incertezza eziologica si riflette nella molteplicità delle condizioni con le quali la RLS è stata associata, dall'anemia sideropenica, all'insufficienza renale, alla gravidanza. In gravidanza, si manifesta durante il terzo trimestre, ma in genere si risolve con il parto e potrebbe essere dovuta proprio ad una anemia sideropenica. La RLS può essere anche una complicanza del diabete mellito e dell'ipotiroidismo. Rimane da accertare se compaia con maggior frequenza nei pazienti con neuropatia periferica, artrite reumatoide o morbo di Parkinson. 

Il trattamento 
La rassicurazione del paziente, accompagnata da misure di autogestione, come gli esercizi di rilassamento, il camminare o massaggiare le gambe, fare un bagno, sono spesso sufficienti a permettere al paziente di convivere con la propria condizione. Dati aneddotici indicano, tuttavia, che 1 paziente su 5 presenta sintomi invalidanti sia dal punto di vista fisico che psicologico tali da richiedere un trattamento farmacologico specifico¹. Diversi farmaci vengono utilizzati nel trattamento della RLS, ma in Italia nessuno è registrato con questa indicazione.

Dopaminergici 
Ropinirolo
Tra gli agonisti dopaminergici, il ropinirolo è il composto meglio documentato; è il primo farmaco recentemente approvato dalla FDA statunitense per il trattamento della RLS. Tre studi randomizzati, in doppio cieco, della durata di 3 mesi, condotti su 932 pazienti con RLS idiopatica da moderata a grave (15 episodi/mese) hanno confrontato il ropinirolo con placebo^2–4. Il ropinirolo è stato utilizzato partendo da una dose iniziale di 0,25 mg al giorno (da 1 a 3 ore prima di coricarsi) sino ad un massimo di 4 mg; dopo 7 settimane di trattamento, la dose media è stata di 2 mg al giorno. Il principale criterio di valutazione di efficacia era rappresentato dal punteggio della scala IRLS (International Restless Legs Scale, una scala validata) rispetto alle condizioni basali. Alla 12^a settimana, il miglioramento ottenuto con ropinirolo è risultato significativamente maggiore rispetto a placebo, così come la percentuale di pazienti responders alla scala CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement). Il ropinirolo si è dimostrato più efficace del placebo anche nelle altre misure di esito, come il miglioramento degli indici di insonnia e dei punteggi relativi alla qualità di vita. Il beneficio clinico si è manifestato a partire dalla prima settimana di trattamento. 
Due trial controllati in doppio cieco, di breve durata, realizzati su un piccolo numero di pazienti (n=81), basandosi sulle registrazioni notturne dei movimenti periodici delle gambe (polisonnografia), hanno documentato la maggiore efficacia del ropinirolo (0,25- 4 mg/die) rispetto al placebo^5,6. In un altro studio crossover, randomizzato, in aperto, il ropinirolo si è dimostrato superiore alla levodopa a rilascio controllato in 11 pazienti emodializzati con insufficienza renale cronica nel miglioramento dei punteggi nelle scale IRLS e CGI-I⁷. 
Nei 3 studi di maggiori dimensioni condotti nella RLS, gli eventi avversi più frequenti con ropinirolo rispetto a placebo sono stati nausea (40% vs. 8%) e vomito (11% vs. 2%), sonnolenza (12% vs. 6%), giramenti di testa (11% vs. 5%). Nei pazienti con morbo di Parkinson, il ropinirolo ha provocato addormentamenti improvvisi durante il giorno; questo effetto indesiderato non è stato riportato nei pazienti con RLS. In 5 pazienti su 496 (1%) si è verificata una sincope, talora associata a bradicardia; sono stati, inoltre, segnalati alcuni casi di ipotensione e ipotensione ortostatica. Anche con ropinirolo si sono verificati peggioramenti della RLS, ma non è possibile stabilire l'incidenza del fenomeno rispetto agli altri agonisti della dopamina⁸. 

Levodopa 
Una revisione sistematica di 8 studi in doppio cieco (della durata di 2-8 settimane), condotti su un totale di 107 pazienti affetti da RLS, ha valutato l'efficacia della levodopa in associazione con un inibitore della dopa-decarbossilasi, somministrati in unica dose serale o in più dosi nell'arco della giornata⁹. Tutti gli studi presentano limiti di carattere metodologico, dall'esiguo numero di pazienti arruolati, alla mancanza di analisi statistiche, all'adozione di misure di esito molto vaghe. A ciò va aggiunta la contraddittorietà dei dati: alcuni studi non hanno rilevato differenze significative tra i trattamenti, in altri la levodopa è risultata superiore al placebo, ma solo in alcune misure di esito. L'effetto indesiderato manifestato dalla maggior parte dei pazienti è consistito nella comparsa più precoce dei sintomi, in un loro peggioramento con estensione alle braccia e al tronco (augmentation) o nella ricomparsa nelle prime ore della mattina (rebound)¹⁰. Sulla base di questi dati, l'impiego della levodopa nel trattamento della RLS non sembra giustificato. 

Bromocriptina
La bromocriptina (fino a 7,5 mg la sera prima di coricarsi) è stata oggetto di un unico studio randomizzato, crossover, realizzato su 6 pazienti, che ne ha dimostrato la superiorità nei confronti del placebo¹¹. 

Pergolide 
Tre studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti su 146 pazienti complessivi, hanno valutato la pergolide, al dosaggio di 0,05-0,75 mg al giorno (in media 0,50 mg come unica dose serale)^12–14. Anche in questo caso, il numero di pazienti coinvolti è modesto, ma i risultati indicano concordemente una riduzione, rispetto al placebo, dei sintomi della malattia, dei movimenti periodici delle gambe o di entrambi e un miglioramento della qualità del sonno. Nello studio di maggiori dimensioni (n=100), la pergolide ha mantenuto per 1 anno i miglioramenti osservati a 6 settimane¹³. Nausea e cefalea sono stati gli effetti indesiderati più frequenti; il fenomeno dell'augmentation sembra interessare un minor numero di pazienti rispetto alla levodopa. 
In uno studio crossover, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 16 giorni, effettuato su 11 pazienti con RLS idiopatica, che ha confrontato la pergolide (0,125 mg alla sera) con l'associazione tra levodopa (250 mg al giorno) e carbidopa, 2 dei pazienti trattati con pergolide hanno riscontrato un miglioramento parziale dei sintomi motori e 9 una risoluzione completa, mentre uno solo dei pazienti che assumevano levodopa ha ottenuto un miglioramento dei sintomi¹⁵.

Cabergolina
I risultati di uno studio in aperto condotto su 9 pazienti con malattia di grado moderato o grave, sembrano indicare come anche la cabergolina (al dosaggio medio giornaliero di 2,1 mg) possa migliorare i sintomi della RLS, ridurre i movimenti periodici degli arti e migliorare la durata e la qualità del sonno¹⁶.

Pramipexolo
In un piccolo trial (n=10) crossover, randomizzato, in doppio cieco, il pramipexolo (fino a 1,5 mg al giorno) si è dimostrato più efficace del placebo nel migliorare i sintomi della RLS¹⁷. Il follow-up ha confermato il mantenimento dell'efficacia da parte del pramipexolo (0,25-0,75mg/die) assunto per quasi 8 mesi¹⁸. Uno studio crossover, di confronto verso placebo, in cieco singolo, della durata di 4 settimane, condotto su 11 pazienti, ha rilevato una riduzione dei movimenti periodici delle gambe durante il sonno con l'impiego della polisonnografia e un miglioramento della qualità del sonno con pramipexolo (0,27 mg al giorno)¹⁹. Con pramipexolo si sono verificati casi di peggioramento dei sintomi, anche se con frequenza minore rispetto alla levodopa²⁰. 

Antiepilettici
Tra gli antiepilettici, solo la gabapentina e la carbamazepina sono state oggetto di studi clinici controllati, randomizzati. Nel primo in doppio cieco, della durata di 6 settimane, condotto su 24 pazienti, la gabapentina ad alte dosi (1.850 mg/die) si è dimostrata superiore al placebo nel migliorare i sintomi associati alla RLS sulla base delle variazioni del punteggio sulla scala IRLS (misura primaria di esito)²¹. La gabapentina (dose media 750 mg/die) è risultata efficace quanto il ropinirolo (dose media 0,78 mg/die) nel ridurre i sintomi associati alla sindrome in un piccolo (n=16) studio in aperto della durata di 4 settimane²². 
In uno studio in doppio cieco, della durata di 5 settimane, realizzato su 174 pazienti, la carbamazepina (100-300 mg al giorno) è stata più efficace del placebo nel ridurre il numero medio settimanale di episodi di movimenti periodici degli arti (alla 5^a settimana)²³. Considerate le ridotte dimensioni e la breve durata degli studi, nonché i problemi potenzialmente associati ad un trattamento antiepilettico di lunga durata, i dati disponibili non giustificano l'impiego di questi farmaci nel trattamento dei pazienti con RLS. 

Benzodiazepine
Il clonazepam è l'unica benzodiazepina il cui impiego nel trattamento della RLS sia stato valutato in studi controllati^24,25, ma i dati sono contraddittori. Due studi in doppio cieco, condotti su 6 pazienti ciascuno, hanno avuto esiti contrastanti²⁴. Uno studio in cieco, non randomizzato, realizzato su 26 pazienti, indica che il clonazepam (1 mg) può essere più efficace del placebo nel migliorare l'efficienza oggettiva (valutata tramite polisonnografia) e la qualità soggettiva del sonno²⁵. L'uso a lungo termine delle benzodiazepine nei pazienti affetti da RLS non è proponibile anche per l'alto rischio di dipendenza. 

Altri farmaci
Nell'unico studio, realizzato sugli oppiacei, l'ossicodone (alla dose media giornaliera di 16 mg) si è dimostrato più efficace del placebo nel ridurre la disestesia agli arti inferiori, i movimenti periodici delle gambe durante il sonno, l'iperattività motoria e nel migliorare lo stato di vigilanza diurno in 11 pazienti con RLS²⁶. 
In un trial randomizzato, in doppio cieco, effettuato su 10 pazienti con RLS idiopatica, la clonidina (dose media 0,5 mg/die) ha prodotto un miglioramento soggettivo maggiore rispetto al placebo per quanto riguarda la disestesia alle gambe e l'iperattività motoria, con una induzione più rapida del sonno (12 minuti vs 30) ²⁷. La clonidina può, però, provocare un peggioramento della depressione o causare insonnia e si può verificare una crisi ipertensiva se viene sospesa bruscamente. 
Viene riportato un miglioramento dei sintomi della RLS anche con integrazioni di ferro per via orale o endovenosa²⁸. 

Conclusioni 
La sindrome delle gambe senza riposo è un disturbo abbastanza comune tra le persone con più di 50 anni, ma solo in una minoranza dei pazienti può risultare fisicamente e psicologicamente invalidante, tale da richiedere un trattamento farmacologico. Nel complesso, rimane una condizione orfana a livello epidemiologico e terapeutico con la sola eccezione del ropinirolo. Sulla base dei dati disponibili, il ropinirolo è l'unico farmaco che può trovare una giustificazione d'impiego nei casi più gravi, anche se esistono poche informazioni sulla sua efficacia e sicurezza a lungo termine. Il trattamento va strettamente monitorato, sia per i numerosi effetti indesiderati del farmaco sia per un possibile peggioramento dei sintomi.

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Informazioni sui Farmaci, Anno 2006, n.1