Le uguaglianze che dividono… le industrie

Nel 2000, le Aziende Sanitarie di Modena, Reggio Emilia, Parma e Piacenza hanno deciso di organizzare una unione d'acquisto per l'espletamento delle gare per farmaci e dispositivi medici, costituendo la cosiddetta "Area Vasta Emilia Nord". Nella Regione Emilia Romagna, come in altre regioni, sono attualmente in corso esperienze con intenti analoghi¹. Gli obiettivi dell'Area Vasta Emilia Nord consistono principalmente nel:

Il percorso che si è seguito non è stato solo quello di riportare in un unico capitolato di gara ciò che fino ad oggi veniva acquistato singolarmente da ciascuna delle Aziende Sanitarie, ma quello di dare un "valore aggiunto" a tale processo.

Perché fare una selezione? 
Ormai è cosa nota che i farmaci oltre che beni sanitari, sono anche beni di consumo (pur se regolati da una normativa specifica) e di fatto la loro produzione e distribuzione è pesantemente condizionata da logiche di mercato. L'EMEA (agenzia europea per la valutazione dei prodotti medicinali) ha il compito di valutare la documentazione fornita dalla ditta produttrice a supporto della richiesta di immissione in commercio di un nuovo farmaco nei paesi della Comunità Europea. Le regole che l'EMEA si è data per valutare l'efficacia e la sicurezza dei nuovi farmaci consentono di autorizzarne la commercializzazione anche solo sulla base di studi che ne documentino l'equivalenza o la non inferiorità rispetto al trattamento di riferimento^2,3. L'EMEA non esegue, quindi, valutazioni di costo/beneficio e non commissiona approfondimenti ad hoc su specifici quesiti. Una volta che il farmaco è stato approvato, l'immissione in commercio nell'ambito dei paesi dell'Unione Europea è automatica; l'unica competenza dei singoli paesi riguarda il prezzo di commercializzazione e la decisione di renderlo o meno rimborsabile a carico dei sistemi sanitari. Ciò comporta inevitabilmente la possibilità che vengano immessi in commercio farmaci privi di dimostrazioni di superiorità rispetto a quelli già disponibili e quindi non realmente innovativi. D'altra parte, la produzione di nuovi farmaci (come dimostra la maggior parte della sperimentazione clinica) più che dai reali "bisogni sanitari" della popolazione, è orientata in gran parte dalle prospettive di inserimento sul mercato⁴. Tale fenomeno è particolarmente evidente per patologie molto diffuse e/o di rilevante impatto economico; ad esempio, per la terapia dell'ipertensione sono ad oggi disponibili 14 principi attivi nell'ambito degli ACE-inibitori, 10 tra i calcio-antagonisti e 6 tra gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II. 
In occasione della definizione delle misure per la stabilizzazione della finanza pubblica (art.36 comma 8 della legge 449/1997) per la prima volta nel nostro paese si è deciso di riclassificare i farmaci presenti nel Prontuario Terapeutico Nazionale secondo il principio delle categorie terapeutiche omogenee; tale classificazione è stata pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 155 del 5 luglio 1999. La definizione di categoria terapeutica omogenea riportata letteralmente dal documento è la seguente: "gruppo di farmaci (principi attivi e relative preparazioni farmaceutiche) che, in rapporto all'indicazione terapeutica principale, hanno in comune il meccanismo d'azione e sono caratterizzati da una efficacia clinica ed un profilo di effetti indesiderati pressochè sovrapponibile, pur potendo i singoli farmaci diversificarsi per indicazioni terapeutiche aggiuntive. In una stessa categoria terapeutica sono inclusi medicinali che, per forma farmaceutica, dose unitaria e numero di unità posologiche, consentono di effettuare un intervento terapeutico di intensità e durata sostanzialmente simile". 
Le considerazioni precedenti rappresentano il razionale teorico a sostegno della opportunità di effettuare una rigorosa selezione fra i farmaci disponibili e in particolare fra quelli appartenenti alla stessa categoria terapeutica omogenea allo scopo di individuare i principi attivi in possesso delle migliori evidenze in termini di efficacia e sicurezza e/o di fare emergere eventuali differenze fra loro rilevanti per la pratica clinica. 
Nell'ambito dell'Area Vasta Emilia Nord si è quindi deciso, nella fase di selezione dei farmaci da mettere a disposizione dei clinici, di adottare il criterio dell'equivalenza terapeutica. Tale criterio implica che tutti i farmaci appartenenti ad una stessa classe omogenea vengano messi a confronto fra loro allo scopo di individuare quelli che, per gli studi disponibili e per le indicazioni principali, possano essere ritenuti equivalenti per l'uso clinico. Obiettivo successivo, è quello di puntare all'acquisizione per gli impieghi prevalenti di uno solo tra i principi attivi valutati come equivalenti, perseguendo il duplice intento, da una parte, di assicurare la disponibilità di quelli con le migliori evidenze e, dall'altra, di stimolare al massimo la concorrenza tra le industrie farmaceutiche. Il processo deve inoltre garantire l'individuazione degli eventuali usi esclusivi di ciascun farmaco analizzato. 
Nell'applicazione pratica bisogna distinguere fra due tipologie di farmaci: quelli il cui uso si esaurisce durante il ricovero e quelli la cui prescrizione è destinata a diventare cronica o comunque a continuare per lunghi periodi. Nel secondo caso il processo di valutazione dell'equivalenza deve tener conto degli effetti determinati dall'induzione prescrittiva a livello territoriale. A partire da questi presupposti, il lavoro è stato condotto in due direzioni contemporaneamente:

Coordinamento metodologico e gruppi di lavoro 
Una prima esperienza di gara, condotta in Unione d'acquisto tra le 7 Aziende dell'area vasta "Emilia Nord" è iniziata nel 2000 e nel 2002 ha portato all'aggiudicazione dei farmaci "dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo" (gruppo A secondo la classificazione ATC) e del gruppo "sangue ed organi emopoietici" (gruppo B secondo la classificazione ATC). 

Nonostante i risultati complessivamente positivi ottenuti, in particolare grazie all'applicazione per alcuni gruppi di farmaci del criterio dell'equivalenza terapeutica, il lavoro per concordare metodologie, strumenti e decisioni comuni tra le 7 Aziende non è stato né semplice né rapido. Le criticità emerse da tale esperienza, in particolare la difficoltà di pervenire a scelte realmente condivise e accettate dai professionisti e i tempi decisionali troppo lunghi, hanno indotto le Aziende partecipanti ad apportare alcune modifiche al progetto. In particolare è apparso evidente che era necessario un maggior sforzo organizzativo, con l'individuazione di risorse ad esso dedicate e l'attribuzione di compiti precisi e responsabilità definite. Le nuove proposte organizzative hanno cercato di superare le precedenti criticità attraverso:

Si è proceduto quindi alla nomina di una Commissione tecnica, denominata CTIF (Commissione TecnicaInteraziendale Farmaci – vedi Figura 1), presieduta e coordinata dal CeVEAS, alla quale sono state attribuite alcune specifiche funzioni:

Per far sì che tale Commissione fosse realmente rappresentativa delle Aziende partecipanti all'unione d'acquisto, è stato proposto di inserire tra i suoi componenti, rispettivamente i Direttori Sanitari, i Presidenti delle CTL, i Responsabili dei Servizi Farmaceutici e un rappresentante dei Servizi Economali. 
Allo scopo di favorire il coinvolgimento dei clinici nella selezione dei farmaci, di assicurare una stretta collaborazione con le CTL e al tempo stesso di contenere entro limiti accettabili i tempi del processo decisionale, la CTIF, dopo aver condiviso le regole generali e la esatta modalità di applicazione delle equivalenze terapeutiche, ha attivato una serie di gruppi di lavoro per iniziare la selezione secondo il criterio delle equivalenze terapeutiche. I primi tre gruppi attivati sono i seguenti:

Un quarto gruppo di lavoro, costituito da farmacisti, è stato incaricato della individuazione dei principi attivi da acquistare fra quelli per i quali non era prevista la valutazione secondo il principio delle equivalenze. 

Le Direzioni Sanitarie delle 7 Aziende hanno poi nominato i membri di ciascun gruppo di lavoro; in particolare sono stati nominati specialisti ed internisti interessati alla prescrizione dei farmaci oggetto della valutazione in numero uguale per ogni Azienda partecipante. Inoltre nella composizione di ogni gruppo è stata garantita la presenza di un rappresentante delle Direzioni Sanitarie; la presenza di un Direttore Sanitario è stata giudicata importante sia per contribuire alla soluzione di eventuali problematiche organizzative e di indirizzo generale, sia per confermare ai clinici la forte volontà delle Aziende di procedere con rigore e secondo le modalità concordate nella rapida realizzazione del progetto. I Presidenti/Coordinatori delle Commissioni Terapeutiche Locali sono stati invitati a partecipare ai lavori dei gruppi per favorire la collaborazione e lo scambio di informazioni con le singole CTL, e la soluzione di eventuali divergenze e o differenze fra loro nelle scelte e nel funzionamento. Tutti i gruppi di lavoro si sono inoltre avvalsi della collaborazione del Responsabile del Servizio di informazione e Documentazione Scientifica (SIDS) di Reggio Emilia, in qualità di consulente e membro della Commissione Terapeutica di Reggio. 
Il CeVEAS, con l'apporto di almeno tre membri per gruppo, ha garantito il supporto metodologico ed organizzativo dei gruppi di lavoro, ha coordinato le attività, effettuato la ricerca bibliografica della letteratura scientifica, l'elaborazione della stessa e infine la stesura dei verbali delle riunioni e delle decisioni finali. 

Metodologia applicata per definire le equivalenze terapeutiche 
Un volta individuate le classi omogenee per le quali si riteneva opportuno procedere alla valutazione sulla base del criterio dell'equivalenza, è stata concordata sia nell'ambito della CTIF, sia dei singoli gruppi di lavoro, la metodologia da adottare. Per ogni classe esaminata sono state predisposte schede di confronto, nelle quali per tutti i principi attivi di quella classe sono state/i riportate/i e analizzate/i: 
a) le indicazioni registrate presenti in scheda tecnica mettendo in evidenza le uguaglianze e le reali differenze dei farmaci esaminati rispetto agli impieghi clinici proposti, per giungere ad una sintesi delle principali indicazioni d'uso da ritenere equivalenti;
b) le indicazioni per le quali sono disponibili studi clinici (anche al di fuori delle indicazioni registrate), dando particolare rilevanza, ove possibile, agli studi di confronto diretto tra i principi attivi in esame. Per gli studi analizzati sono state prodotte tabelle delle evidenze per consentire una valutazione critica e comparativa delle caratteristiche dello studio, della popolazione studiata, degli end-point utilizzati e dei risultati ottenuti; 
c) i dosaggi utilizzati per le singole patologie (confrontando quelli riportati in scheda tecnica con quelli effettivamente impiegati negli studi); 
d) altri dati quali:

Sulla base di tutti gli elementi descritti e valutati nella scheda e attraverso un ampio confronto fra i componenti del gruppo di lavoro si è giunti ad una decisione finale condivisa contenente le motivazioni che hanno portato alla scelta dei farmaci equivalenti, con precisazioni relative alle indicazioni cliniche e ai dosaggi per i quali l'equivalenza è stata definita. La valutazione in equivalenza è stata eseguita sulle indicazioni principali o comunque su quelle di interesse prevalentemente ospedaliero. Sono state, inoltre, individuate le eventuali indicazioni non comprese nell'equivalenza ed esclusive per ciascun farmaco. Per queste ultime è stata prevista la possibilità di un'acquisizione fuori gara dello specifico farmaco considerato in una percentuale individuata caso per caso e per impieghi definiti. 
Per gli antibiotici è stata predisposta una ulteriore scheda che confronta le equivalenze di efficacia microbiologica in vitro, utilizzando come fonti bibliografiche di riferimento le Linee Guida Americane del NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standard) e francesi del CAFSM (Comitè de l'antibiogramme de la Societè Francaise de Microbiologie Report 2003).
Tali considerazioni costituiscono la base conoscitiva per definire l'impostazione del lotto di gara. 
Per la selezione delle fonti bibliografiche l'indirizzo seguito è stato quello di ricercare le fonti primarie (singoli studi clinici o quando disponibili revisioni sistematiche). Fra gli studi clinici sono stati scelti solo quelli randomizzati controllati, di numerosità adeguata, metodologicamente corretti e con end-point clinicamente rilevanti; sono stati analizzati sia gli studi registrativi sia gli studi di confronto, ove disponibili. 
I principi attivi che non dispongono di studi clinici con le caratteristiche sopra elencate non sono stati considerati per l'equivalenza. 
Nel primo semestre 2004 sono state definite le equivalenze delle seguenti categorie omogenee: epoetine, ACE-inibitori, inibitori dei recettori dell'angiotensina II, carbapenemi, penicilline+inibitori delle beta-lattamasi ev,macrolidi os e ev, chinoloni antipneumococcici orali. 
Il frutto di tale lavoro è rappresentato dalle schede di confronto elaborate che saranno pubblicate a partire da questo numero. 

Bibliografia 
1. Magrini N, Doughty A, Toni L, De Rosa L. Unioni di Acquisto Farmaci e meccanismi di gara: dalla esternalizzazione alla gestione integrata dei farmaci. In: I Servizi Sanitari in Italia ­ 2003. Bologna, Ed. Il Mulino. 
2. Garattini S & Bertelè V. Adjusting Europe's drug regulation to public health needs. Lancet 2001;358:64­67. 
3. Garattini S, Bertelè V, Li Bassi L. European Council waters down European Parliament's drug-regulatory legislation. Lancet. 2003;362:1688-9. 
4. Garattini S & Bertelè V. New approach to clinical trials and drug registration. BMJ 2001;323:341.