Adefovir dipivoxil

Hepsera           Gilead
 

Epatite cronica B HBeAg negativa
In uno studio controllato, 185 pazienti con epatite cronica B, negativi all'antigene e dell'epatite B, sono stati randomizzati, in rapporto 2:1 e in doppio cieco, a ricevere 10 mg di adefovir o placebo una volta al giorno per 48 settimane⁶. Al termine del periodo di trattamento, l'adefovir si è dimostrato significativamente più efficace del placebo nella percentuale di pazienti con miglioramento delle alterazioni istologiche del fegato (end point principale, 64% contro 33%), con riduzione della carica virale sotto le 400 copie di DNA/ml (51% contro 0%) e con normalizzazione dei livelli di alanina aminotransferasi (72% contro 29%). La diminuzione media dei livelli logaritmici di HBV DNA è risultata maggiore con adefovir rispetto al placebo (-3,91 vs. -1,35 log copie/ml).
Nei pazienti arruolati nei due studi e trattati con adefovir non sono state identificate mutazioni nella HBV polimerasi associate alla resistenza al farmaco⁷.

Epatite cronica B resistente alla lamivudina
L'efficacia dell'adefovir è stata valutata in un primo studio non controllato, in aperto, condotto su 196 pazienti trapiantati di fegato e su 128 in attesa di trapianto⁸. Dopo la sospensione della lamivudina, il trattamento con adefovir 10 mg/die per 48 settimane ha comportato una riduzione della carica virale di 4,3 log copie/ml nei pazienti trapiantati e del 4,1 log/ml nei pazienti in attesa di trapianto e una normalizzazione dei livelli di alanina aminotransferasi nel 49% dei primi e nel 76% dei secondi. In un altro studio controllato, in doppio cieco, 59 pazienti sono stati randomizzati a lamivudina (100 mg/die), ad adefovir (10 mg/die) o all'associazione lamivudina+adefovir⁹. Dopo 48 settimane di trattamento, la riduzione mediana della carica virale è risultata pari a 0 con la lamivudina da sola, di 3,59 log₁₀ copie di DNA/ml con l'associazione lamivudina+adefovir e di 4,04 log₁₀ con adefovir. Una normalizzazione dei livelli di transaminasi si è osservata nel 53% dei pazienti trattati con lamivudina + adefovir e nel 47% di quelli trattati con adefovir contro il 5% del gruppo lamivudina.
Nell'ultimo studio, anch'esso controllato, randomizzato, 95 pazienti con HBV resistente alla lamivudina sono stati trattati con adefovir (10 mg/die) o placebo per 52 settimane¹⁰. L'adefovir ha ridotto la carica virale di 4,6 log contro nessuna variazione osservata con la lamivudina e ha comportato una normalizzazione delle transaminasi nel 31% dei pazienti contro il 6% con lamivudina.

Coinfezione HBV/HIV
L'aggiunta di adefovir (10 mg/die) alla terapia antivirale in corso (comprendente lamivudina 150 mg due volte al giorno) in 35 pazienti con infezione da HIV ed epatite cronica B resistente alla lamivudina, dopo 48 settimane ha prodotto una diminuzione significativa (- 4 log) dei livelli ematici di HBV DNA¹¹.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono stati astenia, cefalea e dolori addominali, la cui incidenza, tuttavia, non è risultata superiore a quella del placebo.
La tossicità renale è dose-dipendente. Negli studi che hanno utilizzato 10 mg di adefovir, i livelli sierici di creatinina sono aumentati di 0,3 mg/dl nel 4% dei pazienti con funzione renale adeguata; un incremento della creatininemia uguale o superiore a 0,5 mg/dl è stato osservato nel 15-22% dei pazienti trapiantati di fegato, molti dei quali con preesistente disfunzione renale e in trattamento con farmaci immunosoppressori nefrotossici.
Il 25% dei pazienti che hanno sospeso l'assunzione di adefovir ha sviluppato una grave esacerbazione dell'epatite, con un aumento delle transaminasi di 10 volte i limiti superiori della norma, in alcuni casi con esito fatale.
Episodi di acidosi lattica, talvolta mortali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica sono stati riferiti con l'uso di analoghi nucleosidici. A tutt'oggi non sono stati riportati casi di acidosi lattica associati all'adefovir, ma essendo il farmaco strutturalmente correlato agli analoghi nucleosidici, tale rischio non può essere escluso e richiede un attento monitoraggio dei pazienti¹².

Gravidanza e allattamento
Mancano dati sull'uso di adefovir nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali a cui è stato somministrato il farmaco ad alte dosi per via endovenosa hanno evidenziato una tossicità embrionale e fetale¹².

Avvertenze e precauzioni
L'impiego di adefovir può comportare una compromissione della funzione renale. Nei pazienti con fattori multipli di rischio (preesistente alterazione della funzione renale, trattamento con immnosoppressori come ciclosporina e tacrolimus o altri farmaci notoriamente nefrotossici come aminoglicosidi, amfotericina B) è necessario mantenere un controllo stretto della funzione renale¹².

Interazioni
Il potenziale di interazioni mediato dal sistema CYP450 riguardante adefovir e altri farmaci è basso¹. La somministrazione concomitante di adefovir e lamivudina, trimetoprim/sulfametossazolo e paracetamolo non ha modificato il profilo farmacocinetico di nessuno dei farmaci¹.

Dosaggio e modalità di somministrazione
La dose raccomandata di adefovir è di 10 mg al giorno, indipendentemente dai pasti. In presenza di ridotta funzione renale è necessario allungare l'intervallo tra le somministrazioni: nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 49 ml/min l'assunzione del farmaco va fatta ogni 48 ore, in quelli con clearance della creatinina di 10-19 ml/min, ogni 72 ore¹². Non è nota la durata ottimale del trattamento.

Costi
Il costo al pubblico di un trattamento della durata di un mese con interferone alfa (es. Intron A) varia da 1.176 euro (10 MU per via s.c. 3 volte/settimana) a 1.470 euro (5 MU al giorno per via s.c.); con lamivudina (Zeffix, 100 mg/die per via orale) è di circa 105 euro; con adefovir (10mg/die per via orale) è di 990 euro.

Data di redazione 06/2004