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Questo è il primo di una serie di articoli dedicati alla gestione del paziente oncologico, con particolare riferimento alle cure palliative, che cercheranno di affrontare temi molto specifici (come quello qui presentato), "difficili", controversi o border-line in termini di EBM. Al progetto editoriale partecipano numerosi gruppi, eterogenei per tipologia di lavoro, che contiamo possano offrire un contributo di proposte operative e di idee utili per tutti coloro che si occupano, in veste diversa, del paziente oncologico.
- Patogenesi
- Manifestazioni cliniche precoci
- Individuazione del paziente a rischio
- Manifestazioni cliniche avanzate
- RM del rachide
- Contributo delle altre tecniche di immagine
- Terapia farmacologica
- Radioterapia e chirurgia
- Approccio pratico
- Follow-up
- Conclusioni
- Bibliografia
La compressione del midollo spinale e/o della cauda equina interessa – generalmente quale complicanza di metastasi al rachide – il 5% circa dei pazienti con cancro1, incidenza che non è stata ridotta dalla prevenzione degli eventi scheletrici con bisfosfonati2, e può essere anzi in aumento per la protratta sopravvivenza di pazienti con diverse forme neoplastiche3. La compressione si verifica più spesso in pazienti con tumore avanzato ed aspettativa di vita limitata a pochi mesi, ma può essere la manifestazione iniziale di malattia od il primo segno di ricorrenza4 ed associarsi a sopravvivenze superiori ad un anno e talora molto maggiori5. La diagnosi precoce è importante perché le conseguenze funzionali (paraplegia o quadriplegia, perdita del controllo sfinteriale) possono essere prevenute nella maggior parte dei casi se il paziente è deambulante all'inizio della terapia6. Diversi studi evidenziano tuttavia che molti pazienti sono riconosciuti solo quando divengono incapaci di deambulare e le probabilità di recupero post-trattamento sono notevolmente compromesse7–9.
Patogenesi
La compressione è più spesso extra-durale e secondaria alla espansione in senso antero-posteriore di una metastasi del corpo vertebrale (vedi figura), talora associata a frattura del muro posteriore della vertebra con retropulsione di frammenti ossei nello speco vertebrale4. Meno frequentemente, una massa paraspinale (es. linfoma o metastasi linfatiche paravertebrali) può raggiungere lo spazio extra-durale attraverso il forame neurovascolare. Altre forme di mielopatia (extra-durale a partire dalle strutture dell'arco posteriore, intradurale, intraspinale) sono più rare4. La neoplasia che giunge a contatto della dura, barriera invalicabile per la progressione ulteriore del tumore10, determina compressione del plesso venoso epidurale ed ostacolo al ritorno di sangue dal midollo, con edema progressivo della sostanza bianca1,4 che – se non trattato – può aumentare fino ad occludere le arteriole, con ischemia e perdita neurologica permanente1,4.
Dolore assiale e radicolare
Il dolore, presente in oltre il 90% dei pazienti11, precorre in genere di settimane o mesi la comparsa di manifestazioni neurologiche significative4. Si distinguono due tipi di dolore, in varia associazione temporale nel singolo paziente:
Dolore assiale. E' dovuto ad espansione della metastasi vertebrale con stiramento del periostio1,4. Gli elementi maggiormente caratterizzanti nella anamnesi sono il peggioramento graduale ed inesorabile con il passare delle settimane, l'accentuazione del dolore in posizione supina e la presenza di dolore notturno12. Il rachide dorsale è il tratto più spesso interessato (70%), ma la relazione tra sede del dolore riferita dal paziente e livello di compressione dimostrato alla risonanza magnetica (RM) è spesso molto imprecisa9,13. Nel 10-38% dei casi le metastasi interessano livelli multipli non contigui4.
Dolore radicolare. E' dovuto alla compressione delle radici spinali ed ha maggiore valore per la localizzazione rispetto al dolore assiale14. Mentre l'origine radicolare del dolore agli arti è in genere agevole (cervico-brachialgia, lombo-cruralgia, lombo-sciatalgia), il dolore al tronco, talora descritto dal paziente come costrizione a banda, generalmente bilaterale, può essere di interpretazione più difficile14,15. Elementi che orientano verso una compressione radicolare sono l'accentuazione del disturbo con la tosse, gli starnuti e la manovra di Valsalva16.
Individuazione del paziente a rischio
La diagnosi differenziale del dolore assiale e/o radicolare è ampia, ma il suo esordio in un paziente neoplastico è in genere correlato al tumore13, specie in caso di neoplasia del polmone, della mammella o della prostata, forme che da sole rappresentano il 50-60% dei casi di compressione epidurale9,10. Quando un dolore con caratteristiche sospette compare in un paziente senza anamnesi di neoplasia, è importante valutare il radiogramma del torace (le metastasi vertebrali d'esordio sono una manifestazione non rara del carcinoma broncogeno)17 ed eseguire alcune indagini che, nonostante i loro limiti di sensibilità e specificità, possono talora indirizzare la diagnosi. Una VES molto elevata in associazione a dolore assiale è, ad esempio, un segnale di allarme (red flag) per presenza di pus o tessuto canceroso nella vertebra13, mentre la presenza di anemia può indirizzare per un mieloma, specie quando concomiti un aumento della creatinina e/o del calcio. Un PSA >100 ng/ml ha un buon valore predittivo (74%) per metastasi vertebrali a partenza dalla prostata, mentre valori <10 ng/ml tendono ad escludere questa possibilità (valore predittivo negativo 98%)18.
Segni di sofferenza midollare
Si distinguono tre manifestazioni fondamentali, che appaiono in genere dopo settimane o mesi di dolore, ma possono talora costituire la manifestazione d'esordio1:
Si distinguono tre manifestazioni fondamentali, che appaiono in genere dopo settimane o mesi di dolore, ma possono talora costituire la manifestazione d'esordio1:
Debolezza agli arti inferiori.
La compressione del midollo cervicale può determinare debolezza estesa ai 4 arti, ma la presentazione più frequente, quale la localizzazione14, è il deficit di forza agli arti inferiori, generalmente simmetrico, ma talora (compressione della cauda) prevalente in un arto15. L'impaccio motorio iniziale con deambulazione mantenuta (paraparesi) evolve in un tempo imprevedibile ma più spesso rapido (giorni, ore) in incapacità a mantenere la posizione eretta o deambulare (paraplegia). Nella fase acuta gli arti sono più spesso flaccidi ed iporeflessici5,19,20. Talora, se il malato viene visitato solo a letto, il deficit di forza può non essere apparente, ma il paziente può essere incapace di deambulare per perdita degli stimoli propriocettivi secondaria a compressione dei cordoni posteriori5.
Perdita della sensibilità. I disturbi sensoriali non sono costanti (presenti nel 52% di 319 pazienti nello Scottish Cord Compression Study)9 e divengono in genere oggettivabili solo quando il malato non è già più in grado di camminare10. La presenza di anestesia perianale può indicare sofferenza della cauda equina15, ma come per il dolore, anche il livello di anestesia (quando presente) non identifica con precisione la sede di compressione, potendo variare diversi dermatomeri al di sopra o al di sotto della compressione identificata alla RM21–23.
Disturbi sfinteriali. Con la eccezione delle compressioni localizzate a livello dell'estremo distale del midollo (L1) o della cauda equina24, i disturbi sfinteriali sono in genere un evento tardivo rispetto al dolore e alla debolezza degli arti, ed esercitano significato prognostico negativo sulla possibilità di recupero post-trattamento1,4,5. La manifestazione più comune è la ritenzione delle urine (tipicamente non dolorosa, a differenza che nella uropatia ostruttiva subvescicale)4.
RM del rachide in toto
Gold standard diagnostico
La RM è il gold standard diagnostico25, ed in presenza di elementi di sospetto l'esame deve essere eseguito primadella comparsa di ovvie manifestazioni cliniche di mielopatia, in presenza delle quali deve essere espletato in urgenza9. La RM può visualizzare compressioni epidurali e masse paraspinali non riconosciute dalle altre tecniche di immagine5 ed ha una specificità superore nel distinguere metastasi da fratture osteoporotiche (frequenti nel paziente anziano) e spondilodiscite (evenienza da non sottovalutare in un paziente immunodepresso che riceva chemioterapia e sia portatore di accessi vascolari a permanenza)5,15. E' importante che l'esame sia esteso al rachide in toto per la scarsa correlazione tra sede di dolore e livello di compressione9 e perché la presenza di compressioni multiple controindica l'approccio chirurgico ed influenza l'estensione del port radioterapico25. Stabilire la diagnosi di compressione spinale senza l'utilizzo di RM può incrementare il costo della diagnosi del 65%26.
La RM è il gold standard diagnostico25, ed in presenza di elementi di sospetto l'esame deve essere eseguito primadella comparsa di ovvie manifestazioni cliniche di mielopatia, in presenza delle quali deve essere espletato in urgenza9. La RM può visualizzare compressioni epidurali e masse paraspinali non riconosciute dalle altre tecniche di immagine5 ed ha una specificità superore nel distinguere metastasi da fratture osteoporotiche (frequenti nel paziente anziano) e spondilodiscite (evenienza da non sottovalutare in un paziente immunodepresso che riceva chemioterapia e sia portatore di accessi vascolari a permanenza)5,15. E' importante che l'esame sia esteso al rachide in toto per la scarsa correlazione tra sede di dolore e livello di compressione9 e perché la presenza di compressioni multiple controindica l'approccio chirurgico ed influenza l'estensione del port radioterapico25. Stabilire la diagnosi di compressione spinale senza l'utilizzo di RM può incrementare il costo della diagnosi del 65%26.
Contributo della altre tecniche di immagine
Mentre alcuni pazienti non possono essere sottoposti a RM (claustrofobia, pacemaker, clips metalliche endocraniche), l'ostacolo principale è la non disponibilità dell'esame in molti ospedali, specie al di fuori delle ore diurne e durante il fine settimana21,27,28. Alla luce di queste considerazioni, è giustificato considerare il contributo di altri esami diagnostici, a condizione che i tempi di attesa che questi comportano non ritardino l'esecuzione della RM quando clinicamente indicata9.
Radiografia del rachide. I radiogrammi del rachide sono utili se positivi (es. erosione del peduncolo, collasso del corpo vertebrale > o = 50%, lesioni osteoblastiche) perché aumentano la probabilità di compressione extradurale1,12, ma un radiogramma negativo non esclude una compressione se la probabilità pre-test (basata sulla anamnesi di neoplasia e le caratteristiche del dolore) è elevata13, perché la dimostrazione di osteolisi richiede distruzione > o = 50% della spongiosa del corpo vertebrale e le masse paraspinali (es. linfoma) sono spesso non riconoscibili5. In ragione della scarsa correlazione tra dolore e livello di compressione, inoltre, le metastasi possono non essere riconosciute quando la radiografia venga limitata al segmento dolente9,21.
Scintigrafia ossea. La scintigrafia ossea è il solo esame che consente la visualizzazione dello scheletro in toto, e quindi il riscontro, non raro nel paziente con cancro, di metastasi sincrone assiali ed extra-assiali1. La scintigrafia è più sensibile del radiogramma standard nel riscontro di metastasi (tranne che nel mieloma), ma è meno specifica, specie nell'anziano, e non è in grado di riconoscere masse paraspinali che raggiungano lo spazio epidurale per via del forame neurovascolare4. Nello Scottish Cord Compression Study, la scintigrafia ha rivelato con esattezza il livello di compressione solo nel 19% di 319 pazienti9.
TAC spinale. La TAC è più sensibile e specifica del radiogramma standard e della scintigrafia ossea, ed è in grado di riconoscere masse paraspinali1. L'esame è superiore alla RM nella valutazione della distruzione ossea e della stabilità vertebrale1, ma non nella definizione della estensione della massa nello spazio extra-durale e nella definizione della presenza di metastasi multiple non contigue1,5. Il ruolo principale della TAC spinale è lo studio di anomalie riscontrate nel radiogramma standard o alla scintigrafia in pazienti con cancro che non presentano anomalie all'esame neurologico4 ed in aggiunta alla mielografia nei pazienti che non possono essere sottoposti a RM1,4,5.
Terapia farmacologica
Desametasone
Mentre la chemioterapia e/o il trattamento ormonale possono concorrere al trattamento in alcune neoplasie dell'adulto29 e del bambino30, questo ruolo è in genere ancillare e la terapia farmacologica della compressione spinale si incentra sull'uso di desametasone (Decadron®, Soldesam®), lo steroide con maggiori riferimenti in letteratura31.
Chi deve ricevere desametasone
Il contributo ultimo del farmaco alla prognosi neurologica non è definito4, ma nel breve termine migliora la funzione, riduce il dolore e deve essere impiegato urgentemente in tutti i pazienti con difficoltà alla deambulazione4,31, mentre può non essere necessario in pazienti deambulanti con esame neurologico normale32. In caso di pazienti senza storia di neoplasia, la somministrazione prima della acquisizione di tessuto può rendere la succesiva biopsia non interpretabile per l'effetto oncolitico su alcuni tipi di tumore (es. linfoma)5.
Dosaggio. I dosaggi ottimali non sono definiti per la carenza di studi di confronto diretto metodologicamente affidabili31. Vi è dimostrazione che il desametasone a dosi elevate (bolo 100 mg; mantenimento 24 mg x 4/die) aumenta la percentuale di pazienti che rimangono deambulanti dopo radioterapia (RT) rispetto ai pazienti radiotrattati che non assumano steroide (81% vs 63%)33, mentre l'evidenza che il desametasone a dosi moderate (bolo 10 mg; mantenimento 4 mg x 4/die o 8 mg x 2/die) aumenti la probabilità del paziente di rimanere deambulante rispetto alla sola RT non è conclusiva31. I dosaggi più elevati sono associati ad una maggiore incidenza di eventi avversi, talora gravi (es. sanguinamento e/o perforazione intestinale, es. necrosi asettica della testa del femore)31, anche se in uno studio prospettico di 139 pazienti trattati con desametasone ad alto dosaggio questi eventi non si sono verificati34.
Comportamento nella pratica
Alcuni esperti4,34 utilizzano i dosaggi più elevati nei malati con manifestazioni neurologiche gravi e/o rapidamente progressive, mentre altri1,35 utilizzano dosi moderate in tutti i pazienti, aumentando il dosaggio in assenza di miglioramento neurologico entro 6-12 ore. Lo steroide viene in genere continuato durante la radioterapia – anche se ciò potrebbe non essere necessario se i sintomi migliorano1 – e ridotto progressivamente verso la fine del trattamento RT (es. 1/3 ogni 3-4 giorni)4. Se la riduzione di dosaggio non è tollerata ed il paziente peggiora il dosaggio viene nuovamente aumentato4.
Radioterapia e Chirurgia
In assenza di trial prospettici randomizzati che pongano a confronto la radioterapia con le tecniche chirurgiche attuali, le decisioni sul trattamento si basano prevalentemente su studi retrospettivi e protocolli che variano tra le singole instituzioni, spesso in relazione alle disponibilità locali5,31.
Radioterapia. Gli schemi più impiegati sono 20 Gy in 5 frazioni e 30 Gy in 10 frazioni ,35. Il trattamento richiede che le prime due frazioni siano date in giorni consecutivi, quindi se necessario anche di sabato e domenica, cosa che può comportare difficoltà organizzative28,36. Sono attualmente proposti regimi "short-course" che paiono avere la stessa efficacia dei regimi tradizionali senza aumento di mielopatia da raggi37. Il port radioterapico è generalmente centrato due corpi vertebrali al di sopra e due corpi vertebrali al di sotto del sito di compressione epidurale perché il 64% delle ricorrenze precoci si trovano in questa area31,35, ed è esteso a comprendere eventuali masse paraspinali. Benché l'evidenza non sia conclusiva, l'irradiazione profilattica di segmenti del rachide che non producono sintomi ma mostrano evidenza di compressione spinale consente di ridurre la percentuale di lesioni che divengono successivamente sintomatiche21,31.
Chirurgia. La rimozione dell'arco posteriore (laminectomia) è in grado di decomprimere il midollo, e rimane la tecnica elettiva per le compressioni a partenza dalle strutture dell'arco posteriore o dal forame neurovascolare1. La maggior parte delle compressioni, tuttavia, deriva da estensioni di metastasi del corpo anteposte al midollo ed in questi pazienti la laminectomia non consente un intervento diretto sul tumore o su frammenti ossei presenti nello speco vertebrale24,38. Negli studi di confronto diretto, la laminectomia seguita da radioterapia non ha prodotto una percentuale di pazienti deambulanti superiore rispetto alla sola radioterapia31,35. In presenza di crollo metastatico del corpo vertebrale, inoltre, la laminectomia, rimovendo la sola parte della vertebra rimasta intatta, può contribuire alla destabilizzazione del rachide39. In pazienti molto selezionati sono proponibili interventi più aggressivi in uno o più tempi, con approccio anteriore (transtoracico o transaddominale) e/o anteriore e posteriore, resezione del corpo vertebrale metastatico, ricostruzione con metacrilato e stabilizzazione metallica24,38,40. In diversi studi, i risultati funzionali sono stati notevolmente superiori alla radioterapia, con recupero della funzione anche in alcuni pazienti già paraplegici ed aumento della mediana di sopravvivenza31,40. Questi risultati debbono essere ulteriormente validati da studi prospettici e confrontati con l'elevata percentuale di complicanze maggiori (10-52%) e mortalità perioperatoria (6-10%)5,31.
Approccio pratico
Prescindendo dal paziente terminale e spesso già costretto a letto in cui possono essere indicate solo misure di conforto (v. box), è possibile schematizzare tre tipi di paziente31,41:
Palliazione dei sintomi nel malato con compressione irreversibile
Il malato, divenuto para- o tetraplegico, è in genere in ansia e completamente dipendente dai familiari e dal personale di assistenza, nelle 24 ore1. La gestione a domicilio è difficile e a volte impraticabile2. La prevenzione della TVP negli arti plegici3, il controllo del dolore nelle parti del corpo ancora dotate di sensibilità4 e la gestione del cateterismo vescicale5 presentano problematiche in gran parte sovrapponibili a quelle dei pazienti non mielolesi. Lo svuotamento della ampolla rettale può essere particolarmente difficoltoso1,2. Alcuni specialisti in cure palliative sconsigliano l'uso di lassativi emolienti (es. vaselina) per la possibile incontinenza di feci semisolide in caso di flaccidità dello sfintere, e propongono un lassativo di contatto (es. senna) ogni terza sera, seguito da un clistere al mattino per cercare di mantenere una evacuazione programmata2. Il paziente è a rischio molto elevato di lesioni della cute (immobilità, perdita di sensazione, incontinenza, malnutrizione) ed è necessario un uso precoce del materasso antidecubito e della mobilizzazione passiva1,2. La fisioterapia può ridurre la comparsa di deformità legate al sopraggiungere di spasticità e, in pazienti paraplegici con condizioni generali sufficientemente conservate, ottimizzare la forza agli arti superiori, consentendo il mantenimento di una certa autonomia2.
Il malato, divenuto para- o tetraplegico, è in genere in ansia e completamente dipendente dai familiari e dal personale di assistenza, nelle 24 ore1. La gestione a domicilio è difficile e a volte impraticabile2. La prevenzione della TVP negli arti plegici3, il controllo del dolore nelle parti del corpo ancora dotate di sensibilità4 e la gestione del cateterismo vescicale5 presentano problematiche in gran parte sovrapponibili a quelle dei pazienti non mielolesi. Lo svuotamento della ampolla rettale può essere particolarmente difficoltoso1,2. Alcuni specialisti in cure palliative sconsigliano l'uso di lassativi emolienti (es. vaselina) per la possibile incontinenza di feci semisolide in caso di flaccidità dello sfintere, e propongono un lassativo di contatto (es. senna) ogni terza sera, seguito da un clistere al mattino per cercare di mantenere una evacuazione programmata2. Il paziente è a rischio molto elevato di lesioni della cute (immobilità, perdita di sensazione, incontinenza, malnutrizione) ed è necessario un uso precoce del materasso antidecubito e della mobilizzazione passiva1,2. La fisioterapia può ridurre la comparsa di deformità legate al sopraggiungere di spasticità e, in pazienti paraplegici con condizioni generali sufficientemente conservate, ottimizzare la forza agli arti superiori, consentendo il mantenimento di una certa autonomia2.
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Paziente deambulante. Se il paziente è deambulante e non vi sono frammenti ossei nello speco vertebrale, il trattamento di scelta è la radioterapia, con o senza steroide preliminare32, perché efficace (80-100% dei pazienti mantengono la capacità di deambulare)1 e priva delle complicanze associate all'intervento chirurgico35.
Paziente con paraplegia franca. In questo tipo di malato, specie se la paraplegia dura da più di 24 ore, è improbabile che qualunque trattamento possa ripristinare la funzione neurologica1,5,31, con la possibile eccezione di trattamenti chirurgici aggressivi in pazienti selezionati (buone condizioni generali, aspettativa di vita superiore a 6 mesi, metastasi singole)24,40. La radioterapia può essere comunque effettuata con finalità palliative per il controllo del dolore1, ed è in questo tipo di paziente che il controllo dei sintomi diviene particolarmente importante (v. box).
Paziente con paraparesi. La maggior parte di questi pazienti beneficia del trattamento con desametasone e radioterapia1,31. Indicazioni all'intervento chirurgico (seguito dopo 7-10 giorni da radioterapia, specie se resezione incompleta)35 includono31: necessità di diagnosi istologica non risolvibile con biopsia TAC-guidata, tumore scarsamente radiosensibile (es. melanoma, carcinoma renale), vasta estensione circumferenziale della massa epidurale, frattura del muro posteriore con retropulsione dei frammenti nello speco vertebrale ed instabilità del rachide (sostituzione > o = 50% corpo vertebrale, sostituzione contemporanea di corpo ed arco vertebrale allo stesso livello, sostituzione estesa a > o = 2 vertebre contigue)35.
Follow-up
Il paziente che ha già sofferto un episodio di compressione spinale è a rischio di recidiva, specie se la sopravvivenza è prolungata (fino al 20% dopo una mediana di sette mesi in uno studio)42. La comparsa di compressione a livello già irradiato (recidiva in-field) è tradizionalmente considerata indicazione alla chirurgia, ma vi è evidenza limitata a studi retrospettivi31 che, stante la ridotta aspettativa di vita e la latenza di comparsa di mielopatia attinica, sia possibile irradiare efficacemente alcuni di questi malati43,44, con conservazione della funzione neurologica.
Conclusioni
Conclusioni
La compressione spinale non trattata può seriamente ridurre la qualità di vita del paziente e dei familiari ed i costi dell'assistenza1. Il sospetto clinico precoce e l'uso appropriato delle procedure diagnostiche e terapeutiche oggi disponibili consentono di lenire queste sofferenze5.
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Informazioni sui Farmaci Anno 2004, n. 1