Atovaquone + proguanile

Classe C del PTN.

Indicazioni approvate: Profilassi della malaria da Plasmodium falciparum. Trattamento in fase acuta della malaria non complicata da Plasmodium falciparum.

Proprietà farmacologiche
Malarone è l'associazione a dose fissa tra due farmaci, l'atovaquone e il proguanile, che agiscono su due differenti tappe metaboliche della biosintesi delle pirimidine, necessarie per la replicazone del DNA. L'atovaquone è un naftochinone, chimicamente simile all'ubichinone dei protozoi, capace di bloccare il trasporto di elettroni a livello mitocondriale e, da ultimo, di bloccare la sintesi nucleica nel parassita malarico¹ . Il proguanile, una biguanide, è il pro-farmaco del cicloguanile che inibisce la deidrofolato-reduttasi¹. Quando l'atovaquone e il proguanile vengono usati insieme, il proguanile sembra potenziare la capacità dell'atovaquone di annullare il potenziale della membrana mitocondriale del parassita malarico¹. L'atovaquone è attivo contro le forme epatiche del Plasmodium falciparum e sia l'atovaquone che il proguanile sembrano in grado di uccidere le forme epatiche del parassita prima che esse raggiungano il circolo ematico generale^2,3.
Dopo somministrazione orale, il proguanile viene ben assorbito, mentre l'assorbimento dell'atovaquone è scarso e può essere aumentato di 2-3 volte assumendo il farmaco con un pasto ricco di grassi^2,3. L'atovaquone viene eliminato immodificato principalmente (> 94%) con le feci e ha una emivita di eliminazione di 2-3 giorni negli adulti e 1-2 giorni nei bambini. Il proguanile e il cicloguanile vengono eliminati con le urine con una emivita di 12-21 ore.

Efficacia clinica
Profilassi della malaria
Residenti parzialmente immuni. Uno studio di individuazione della dose e due studi randomizzati, controllati con placebo, hanno valutato l'associazione atovaquone + proguanile nel prevenire la parassitemia malarica (striscio settimanale) in soggetti residenti in aree endemiche per il P. falciparum. Le persone che vivono da molto tempo in zone endemiche risultano parzialmente immuni nei confronti della malaria, pertanto i risultati non possono essere estrapolati ai viaggiatori non immuni. Nessuno degli studi è stato analizzato col criterio dell'"intenzione di trattare". Prima di iniziare lo studio, tutti i soggetti arruolati sono stati sottoposti ad un ciclo di terapia soppressiva della durata di 3 giorni con Malarone per eliminare eventuali infezioni malariche preesistenti. In due degli studi, effettuati su un totale di 479 adulti residenti in Kenia⁴ e nello Zambia⁵, tra i partecipanti che hanno completato le 10 settimane di profilassi (78-79% del totale), meno soggetti trattati con l'associazione atovaquone + proguanile (1 o 2 compresse al giorno) hanno sviluppato una parassitemia da P. falciparum durante la chemioprofilassi (0-2% contro 37-52% con placebo)^4,5. Analogamente, nel terzo studio, condotto su 265 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni residenti nel Gabon (Africa occidentale), tra i partecipanti che hanno portato a termine le 12 settimane previste di trattamento profilattico (86% del totale), meno bambini trattati con Malarone (dose rapportata al peso corporeo) hanno sviluppato una parassitemia durante la profilassi (0% contro 18% con placebo)⁶.
Viaggiatori non immunizzati. Non esistono studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, che abbiano valutato l'efficacia profilattica dell'associazione atovaquone + proguanile come criterio principale di esito in viaggiatori non immunizzati diretti verso aree ad endemia malarica. Gli unici due studi, condotti entrambi su persone provenienti dall'Europa, Sud-Africa o Canada e residenti per un massimo di 28 giorni in un'area endemica per P. falciparum, risultano, infatti, inadeguati: la loro potenza statistica non è sufficiente per stabilire la superiorità di uno schema di profilassi sull'altro e l'assenza di differenze nella efficacia clinica non consente di affermare l'equivalenza tra i vari farmaci. Nel primo studio, 1.083 persone (di età superiore ai 14 anni) sono state trattate con atovaquone + proguanile o con clorochina (250 mg) insieme a proguanile (100 mg): tra i 1.008 partecipanti che hanno terminato lo studio (92% e 93%) sono stati diagnosticati 3 casi di malaria da P. falciparum nei soggetti trattati con clorochina + proguanile e in nessuno di quelli trattati con Malarone⁷. Nell'altro studio, analogo al precedente, 1.013 viaggiatori (di età minima di 3 anni) hanno assunto atovaquone + proguanile o meflochina: tra i 966 che hanno completato lo studio (96% del gruppo atovaquone + proguanile, 94% del gruppo meflochina), in 5 soggetti di ciascun gruppo sono stati rinvenuti anticorpi nei confronti del P. falciparum a dimostrazione del fatto che erano stati punti da una zanzara infetta, ma in nessuno è stata confermata la presenza della malaria⁸.

Trattamento della malaria
Malarone è stato valutato nel trattamento della malaria non complicata causata da P. falciparum in alcuni studi randomizzati in aperto, uno dei quali condotto in età pediatrica^9–15. In questi studi, l'associazione tra atovaquone (1.000 mg) e proguanile (400 mg), pari a 4 compresse, assunte una volta al giorno per 3 giorni consecutivi, è stata confrontata con vari schemi di terapia antimalarica. Per tutti, la misura di esito adottata era l'eliminazione della parassitemia senza recidive nel corso di 28 giorni di follow-up. Il trattamento con atovaquone + proguanile ha comportato una percentuale più alta di guarigioni rispetto all'amodiachina (98% vs. 81%)⁹, alla meflochina (100% vs. 86%)¹¹ e alla clorochina/sulfadoxina/pirimetamina (100% vs. 87,5%)¹⁴. Negli altri 4 studi, Malarone è risultato efficace quanto il chinino e la tetraciclina (98,7% vs. 100%)¹⁰, la sulfadoxina/pirimetamina (100% vs. 98,8%)¹² e l'alofantrina (93,8% vs. 90,4%; 100% vs.100%)^13,15.
La segnalazione di casi di malaria da P. falciparum resistenti all'atovaquone + proguanile, già comparse in letteratura¹⁶, richiederà una sorveglianza specifica sulla efficacia del farmaco.

Effetti indesiderati
Alle dosi utilizzate nel trattamento della malaria, gli effetti indesiderati del Malarone sono consistiti principalmente in dolore addominale (17%), nausea (12%), vomito (12%), cefalea (10%), diarrea (8%), anoressia (5%), vertigini (5%), rash (compresa orticaria), perdita di capelli, e hanno avuto una incidenza simile a quella riportata per i farmaci antimalarici di confronto^9–12,14,15. Altre reazioni avverse segnalate con minore frequenza sono state aumento degli enzimi epatici, epatosplenomegalia e variazioni dei parametri biochimici (es. emoglobina, ematocrito, leucociti). Nei bambini, i due effetti indesiderati più frequenti sono stati il vomito (10%) e il prurito (6%)¹³.
Nella profilassi della malaria, in termini di frequenza e tipologia degli effetti indesiderati, l'associazione atovaquone+proguanile è risultata equiparabile al placebo in uno studio⁴ e meglio tollerata dei farmaci coi quali è stata confrontata. In uno studio comparativo con l'associazione clorochina+proguanile, un minor numero di persone trattate con Malarone ha lamentato la comparsa di disturbi gastrointestinali (12% vs. 20%) o ha manifestato effetti indesiderati tali da dover sospendere il trattamento (0,2% vs. 2%)⁷; in un altro studio di confronto con la meflochina, meno persone trattate con Malarone hanno manifestato reazioni avverse (30% vs. 42%), effetti indesiderati da moderati a gravi (10% vs. 19%), effetti neuropsichiatrici (14% vs. 29%) o tali da richiedere l'interruzione del trattamento (1,2% vs. 5%)⁸. La tollerabilità relativa dei 4 schemi di profilassi antimalarica attualmente raccomandati è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 623 viaggiatori non immuni con una permanenza di 1-3 settimane in un paese dell'Africa sub-Sahariana¹⁷. L'incidenza più alta di effetti indesiderati da lievi a moderati si è osservata con l'associazione clorochina + proguanile (45%), seguita dalla meflochina (42%), dalla doxiciclina (33%) e dall'associazione atovaquone + proguanile (32%)¹⁷. Meflochina e clorochina + proguanile hanno comportato anche il maggior numero di reazioni avverse gravi (12% e 11%) e di effetti neuropsichiatrici¹⁷.

Controindicazioni
Malarone è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 30ml/minuto) e nelle donne che allattano¹⁸.

Avvertenze e precauzioni
La ditta produttrice informa che non è nota la sicurezza dell'associazione in gravidanza e che l'impiego del farmaco va preso in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio (sconosciuto) per il feto¹⁸. Inoltre, non sono state stabilite l'efficacia e la sicurezza nei bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg¹⁸.
Le persone che vomitano entro 1 ora dalla somministrazione di Malarone, devono assumere un'altra dose di farmaco.

Interazioni
Il trattamento concomitante con metoclopramide e tetraciclina è stato associato a significative diminuzioni dei livelli plasmatici di atovaquone¹⁸. La somministrazione contemporanea di Malarone e di rifampicina o rifabutina non è raccomandata per il fatto che le concentrazioni ematiche dell'atovaquone vengono ridotte rispettivamente del 50% e del 34%¹⁸.

Dosaggio e modalità di somministrazione
Per la profilassi, nelle persone con peso corporeo superiore a 40 kg, la ditta produttrice raccomanda di assumere una compressa al giorno (durante un pasto o con un bicchiere di latte per favorire al massimo l'assorbimento), iniziando 24 o 48 ore prima della partenza per l'area endemica per la malaria, proseguendo durante la permanenza e per 7 giorni dopo il rientro in patria¹⁸. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto afferma che la durata del soggiorno non deve superare i 28 giorni, ma probabilmente l'associazione può essere assunta sino ad un massimo di 3 mesi (esistono dati di efficacia e di sicurezza in tal senso). Negli anziani, nei pazienti con insufficienza epatica o insufficienza renale da lieve a moderata, non sono necessari aggiustamenti del dosaggio¹⁸.
Per il trattamento della malaria, negli adulti e nei bambini oltre i 30 kg di peso corporeo, il dosaggio consigliato è di 4 compresse in un'unica somministrazione per 3 giorni consecutivi; nei bambini da 11 a 20 kg di peso il dosaggio è di 1 compressa al giorno per 3 giorni; in quelli con peso tra 21 e 30 kg il dosaggio è di 2 compresse al giorno per 3 giorni.

Costo
La profilassi per un viaggio in un paese ad endemia malarica da P. falciparum può avere costi molto diversi a seconda del farmaco usato e della durata del soggiorno. Per una permanenza di 2 settimane, il trattamento profilattico ha un costo di 106 € con l'associazione atovaquone+proguanile (Malarone, 1 compressa prima di partire, 1 compressa durante i 14 giorni della permanenza e 7 compresse dopo il rientro), di 29,40 con la meflochina (Lariam, 250 mg 1 volta alla settimana: 1 compressa prima di partire, 2 compresse per i 14 giorni della permanenza e 4 compresse per i 28 giorni dopo il rientro) e di circa 22 € con la doxiciclina (Bassado, 100 mg 1 volta al giorno: 1 compressa per 2 giorni prima di partire, 1 compressa per i 14 giorni della permanenza e 1 compressa per 28 giorni dopo il rientro). Per una permanenza di 28 giorni, i costi di profilassi sono rispettivamente di 159 € con Malarone, di 58,80 € con Lariam e di 26 € con Bassado. Occorre, inoltre, ricordare che, a differenza di meflochina e doxiciclina, l'associazione atovaquone + proguanile non è erogabile a carico del SSN.
 

Bibliografia
1. Srivastava IK, Vaidya AB. Mechanism for the synergic antimalarian action of atovaquone and proguanil. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1334-9.
2. Atovaquone+proguanil nella profilassi antimalarica. DTB 2001; 10:73-5.
3. Atovaquone+proguanil for prophylaxis and treatment of malaria. Ann Pharmacother 2003; 37:1266-75.
4. Shanks GD et al. Efficacy and safety of atovaquone/proguanil as a suppressive prophylaxis for Plasmodium falciparum malaria. Clin Infect Disease 1998; 27:494-9.
5. Sukwa TY et al. A randomized double-blind, placebo-controlled field trial to determine efficacy and safety of Malarone (atovaquone/proguanil) for the prophylaxis of malaria in Zambia. Am J Trop Med Hyg 1999; 60:521-5.
6. Lell B et al. Randomised placebo-controlled study of atovaquone plus proguanil for malaria prophylaxis in children. Lancet 1998; 351:709-13.
7. Hogh B et al. Atovaquone/proguanil versus chloroquine/proguanil for malaria prophylaxis in non-immnune travellers: a randomised, double-blind study. Lancet 2000; 356:1888-94.
8. Overbosch D et al. Atovaquone/proguanil versus mefloquine for malaria prophylaxis in non-immune travellers: results of a randomised, double-blind study. Clin Infect Disease 2001; 33:1015-21.
9. Radloff PD et al. Atovaquone and proguanil for Plasmodium falciparum malaria. Lancet 1996; 347:1511-4.
10. De Alencar FE et al. Atovaquone and proguanil for the treatment of malaria in Brazil. J Infect Dis 1997; 175:1544-7.
11. Looareesuwan S et al. Efficacy and safety of atovaquone/proguanil compared with mefloquine for treatment of acute Plasmodium falciparum malaria in Thailand. Am J Trop Med Hyg 1999; 60:526-32.
12. Mulenga M et al. Atovaquone and proguanil versus pyrimethamine/sulphadoxine for the treatment of acute falciparum malaria in Zambia. Clin Ther 1999; 21:841-52.
13. Anabwani G et al. Combination atovaquone and proguanil hydrochloride vs. halofantrine for treatment of acute Plasmodium falciparum malaria in children. Pediatr Infect Dis 1999; 18:456-61.
14. Bustos DG et al. Atovaquone-proguanil compared with chloroquine and chloroquine-sulfadoxine-pyrimethamine for treatment of acute Plasmodium falciparum malaria in the Philippines. J Infect Dis 1999; 179:1587-90.
15. Bouchaud O et al. Atovaquone plus proguanil versus halofantrine for the treatment of imported acute uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in non-immune adults: a randomised comparative trial. Am J Trop Med Hyg 2000; 63:274-9.
16. Farnert A et al. Evidence of Plasmodium falciparum malaria resistant to atovaquone and proguanil hydrochloride: case reports. BMJ 2003; 326:629-30.
17. Schlagenhauf P et al. Tolerability of malaria chemoprophylaxis in non-immune travellers to sub-Saharian Africa: multicentre, randomized, double blind, four arm study. BMJ 2003; 327:1078-81.
18. Malarone. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. GlaxoSmithKline. Gennaio 2002.