Tenofovir

USO OSPEDALIERO

Viread           Gilead Sciences

Indicazioni approvate: Trattamento dei pazienti di età superiore ai 18 anni con infezione da HIV affetti da insufficienza virologica, in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Proprietà farmacologiche
Il tenofovir disoproxil fumarato è il primo inibitore nucleotidico della transcriptasi inversa. A differenza degli inibitori nucleosidici che necessitano di una tripla fosforilazione intracellulare per trasformarsi nel metabolita attivo, il tenofovir è un nucleoside già fosforilato (nucleotide) che non richiede la prima delle tre fosforilazioni intracellulari. Si tratta di un pro-farmaco attivo contro il virus HIV e dell'epatite B^1,2; dopo somministrazione orale, viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi plasmatiche a tenofovir³. Come tale viene inglobato nelle cellule e sottoposto a fosforilazione per formare il difosfato che compete con il substrato deossiadenosina-5-trifosfato inibendo competitivamente la transcriptasi inversa diretta a DNA e RNA. Il tenofovir ha una emivita plasmatica di 12-18 ore e una emivita intracellulare di 10-50 ore⁴. Scarsamente legato alle proteine plasmatiche, viene eliminato soprattutto per via renale come farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

Efficacia clinica
Nei pazienti con HIV, per ridurre la replicazione virale, migliorare lo stato immunologico e prolungare la sopravvivenza si associano più antiretrovirali appartenenti a famiglie differenti; gli schemi attualmente più seguiti prevedono la combinazione di un inibitore delle proteasi con 2 inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa o di un inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa con 2 inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa. La comparsa di resistenza, il raggiungimento di adeguate concentrazioni terapeutiche e i problemi concernenti l'aderenza dei pazienti al trattamento, nel tempo hanno portato a sostituire i componenti delle varie associazioni e ad impiegare in misura crescente gli antiretrovirali da assumere una o due volte al giorno.
Il tenofovir è stato valutato in 3 studi clinici di fase III, due in pazienti che mostravano segni di persistente replicazione del virus nonostante il trattamento e uno in pazienti naive.
Nel primo studio⁵, 189 pazienti (92% maschi, età media 42 anni), con una carica virale di 3,7 log₁₀ copie/ml e una concentrazione di CD4+ di 374/mm³, sono stati randomizzati a 75 mg, 150 o 300 mg di tenofovir o a placebo. I pazienti erano in trattamento da 4,6 anni e nel 94% dei casi presentavano mutazioni virali associate alla resistenza nei confronti degli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa. Dopo 24 settimane, i pazienti assegnati al placebo sono stati spostati a tenofovir 300mg sino a completamento delle 48 settimane previste. Dopo 48 settimane, l'aggiunta di 300mg/die di tenofovir alla terapia standard ha comportato una riduzione della carica virale di 0,6 log₁₀ copie/ml e un aumento del numero dei linfociti CD4+ (+ 11 cellule/ml)⁵. In una estensione in aperto dello studio, nei 135 pazienti che hanno proseguito il trattamento con tenofovir 300mg, la riduzione di 0,6 log₁₀ copie/ml della carica virale si è mantenuta per le 72 settimane di follow-up⁶. Il secondo studio è stato condotto su 550 pazienti in trattamento antiretrovirale da più di 5 anni, in prevalenza maschi (85%), con una carica virale di 3,4 log₁₀ copie/ml e numero di CD4+ di 427/mm³, in larga parte (94%) presentanti mutazioni associate con la resistenza agli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa⁷. Dopo 48 settimane, nei 368 pazienti trattati con 300 mg/die di tenofovir si è osservata una riduzione significativa dei livelli di HIV RNA (-0,6 log₁₀ copie/ml) rispetto al placebo, col 41% dei pazienti con una carica virale 400copie/ml e il 18% con carica 50 copie/ml⁷. Nell'interpretare i risultati di questi studi, è necessario sottolineare i bassi livelli basali di HIV RNA e l'incertezza sulla possibile risposta in caso di carica virale superiore alle 100.000copie/ml⁸.
Tenofovir è stato impiegato anche come componente di uno schema antiretrovirale in pazienti mai trattati in precedenza in uno studio comparativo in doppio cieco⁹: 600 pazienti in terapia con lamivudina e efavirenz sono stati randomizzati a stavudina o a tenofovir (300mg/die). Dopo 3 anni di trattamento non sono emerse differenze tra i due gruppi per ciò che riguarda la riduzione della carica virale (-3 log₁₀ copie/ml per entrambi), il numero di pazienti con carica virale 400 copie/ml (87% nei due gruppi) e con carica virale 50 copie/ml (82% con tenofovir contro 81% con stavudina), l'aumento dei CD4+ (+169/mm³ contro +167/mm³) e la percentuale di sospensioni causate dalla comparsa di effetti indesiderati (7% contro 6%)⁹.
Non sono stati condotti studi sui bambini e le donne in gravidanza.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti del tenofovir (300mg/die) in associazione al trattamento antiretrovirale tradizionale hanno riguardato principalmente l'apparato gastrointestinale (diarrea, nausea e anoressia); astenia, cefalea, dolori, insonnia, depressione e parestesie sono altre reazioni avverse segnalate. Per ciascuno degli effetti indesiderati, l'incidenza dei casi più gravi è risultata inferiore all'1%. Durante gli studi clinici sono state, inoltre, osservate numerose anomalie laboratoristiche quali ipertrigliceridemia (15%), iperamilasemia (7%), aumento di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (6% e 4%), aumento della creatina chinasi (15%) e iperglicemia (3%).
I dati di tossicologia animale avevano indicato due tipi di effetti indesiderati del tenofovir potenzialmente pericolosi: la nefrotossicità e l'osteomalacia. Nel corso degli studi si è osservato un modesto aumento della creatininemia (0,5mg/dl) che ha interessato il 5% dei pazienti, ma è possibile che il campione sia stato troppo limitato per fornire sufficienti informazioni sulla tossicità renale del farmaco: i due casi recenti di insufficienza renale acuta^10,11 richiamano l'attenzione su questo rischio e impongono un monitoraggio attento. Per quello che riguarda la riduzione della densità ossea, il 15% dei pazienti assegnati al tenofovir ha manifestato una ipofosfatemia transitoria che, pur in assenza di integrazione specifica, non ha portato alla sospensione del trattamento; negli studi non sono emerse differenze nell'incidenza di fratture ossee, ma anche in questo caso per poter arrivare a conclusioni attendibili sarà necessario verificarne gli effetti sull'osso su un numero più alto di pazienti e in condizioni d'impiego reali.
Nel corso del trattamento si è verificato un solo caso di acidosi lattica, una reazione avversa legata alla tossicità mitocondriale e riportata con una certa frequenza con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi (vedi Informazioni sui Farmaci 2000; n. 4); studi in vitro indicano un minor rischio di comparsa col tenofovir, ma questo effetto indesiderato dovrà essere, comunque, oggetto di sorveglianza specifica, soprattutto in caso di associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa.

Interazioni
Poiché il tenofovir viene eliminato immodificato per via renale, la contemporanea somministrazione di farmaci che riducono la filtrazione glomerulare o competono per il riassorbimento tubulare attivo può tradursi in un aumento dei livelli plasmatici di tenofovir e/o degli altri farmaci.
Non sono state rilevate interazioni clinicamente significative nell'associare il tenofovir con efavirenz, indinavir e lamivudina⁸ e con lopinavir e ritonavir⁸. L'impiego concomitante con didanosina comporta un aumento del 44% della biodisponibilità della didanosina⁸. Negli studi di confronto verso placebo, l'associazione con didanosina non si è tradotta in un aumento degli effetti indesiderati gravi della didanosina, come la pancreatite e la neuropatia periferica.

Dosaggio e modalità di somministrazione
La dose raccomandata di tenofovir è di 300 mg al giorno in un'unica somministrazione dopo un pasto; i pasti ad alto contenuto di grassi ne aumentano la biodisponibilità del 40%⁸. In caso di impiego concomitante, il tenofovir va assunto 2 ore prima o 1 ora dopo la somministrazione di didanosina. Mancano dati clinici di impiego in pazienti con insufficienza renale ed epatica.

Costo
Il costo di un giorno di trattamento con tenofovir è di circa 14,6 euro (ex-factory, IVA esclusa). Il trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa è molto più basso: va dai 7,4 euro al giorno per la zalcitabina (0,75 mg per 3/die), ai 7,5 euro della stavudina (40mg per 2/die) agli 8,7 euro con la didanosina (400mg una volta/die) ai 12,4 euro circa con abacavir (300mg per 2/die).
 

Bibliografia
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