Associazione tra TCA e SSRI nella depressione resistente

Introduzione e obiettivo della revisione sistematica
Benché la disponibilità e l'uso di farmaci antidepressivi sia in continuo aumento ormai da qualche decennio, il numero di persone che non ottengono una risposta adeguata dalla terapia rimane considerevole. Numerosi studi indicano come una percentuale variabile tra il 20% e il 46% dei pazienti depressi mostri una risposta assente o solo parziale al trattamento antidepressivo,^1,2 e come, anche tra coloro che hanno ottenuto una risposta, siano comuni sintomi residui³. Il fenomeno è di particolare importanza nei quadri di depressione negli anziani⁴, e rappresenta una delle sfide più importanti e stimolanti per il futuro in campo psicofarmacologico. In queste situazioni, il ricorso ad un approccio poli-terapeutico è diffuso e ben documentato⁵. 
La definizione di depressione resistente si riferisce ad un quadro clinico di depressione che non abbia presentato risposta a due farmaci antidepressivi con differente meccanismo d'azione, ciascuno dei quali usato a dosaggio adeguato per un sufficiente periodo di tempo^6,7. Una volta considerate e successivamente escluse alcune possibili cause di natura organica (come ad esempio la concomitanza di malattie somatiche o la possibile origine iatrogena della deflessione del tono dell'umore), da un punto di vista farmacologico le strategie possibili sono il passaggio ad un altro farmaco antidepressivo ­ il cosiddetto "switching" – l'utilizzo concomitante di altri farmaci antidepressivi (combination therapy) o di farmaci di natura differente, come litio, ormoni tiroidei o farmaci antipsicotici (augmentation therapy). 
L'utilizzo concomitante di due farmaci antidepressivi, in aggiunta alla terapia della depressione resistente, è stato anche proposto per ridurre il tempo di latenza nell'effetto degli antidepressivi^8,9, o per indurre la remissione dei sintomi in soggetti con altre patologie psichiatriche¹⁰; questi ambiti di studio, molto discussi¹¹, sono ancora lontani dalla pratica clinica quotidiana. Questa rassegna, pertanto, sarà incentrata sul problema dei quadri depressivi che non rispondono al trattamento farmacologico iniziale. Per valutare questo aspetto in maniera appropriata, le informazioni più attendibili sono quelle provenienti dai trial clinici randomizzati e controllati (RCT): essi rappresentano lo strumento più "potente" che la comunità scientifica ha oggi a disposizione per decidere della efficacia e tollerabilità dei trattamenti¹². 
Scopo di questo articolo è rivedere sistematicamente gli RCT che hanno valutato l'efficacia e la tollerabilità dell'associazione farmacologica tra antidepressivi triciclici (TCA) e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) nel trattamento della depressione resistente, con l'obiettivo di fornire elementi per la pratica clinica che tengano in considerazione le evidenze scientifiche oggi disponibili.

Attitudini prescrittive dei medici e considerazioni a carattere epidemiologico
Esistono in letteratura alcuni studi che descrivono come vengono gestite situazioni di resistenza al trattamento con antidepressivi nel setting specialistico e in quello della medicina generale. 
A 118 psichiatri residenti nella parte orientale degli Stati Uniti d'America è stato presentato, sotto forma di questionario inviato per posta, il caso clinico di una paziente ospedalizzata, con diagnosi di depressione maggiore secondo i criteri della nosografia statunitense, che presentava dopo 4 settimane una mancanza di risposta alla terapia con nortriptilina a dosaggi adeguati, valutati tramite valori ematici¹³. Il 34% del campione intervistato ha scelto come strategia terapeutica una augmentation con litio, il 18% ha preferito continuare con il TCA già utilizzato per altre 2 settimane, il 16% di effettuare un cambio di antidepressivo e di passare alla fluoxetina, l'11% di eseguire un ciclo di terapia elettroconvulsivante (ECT), il 7% di passare ad un inibitore delle monoaminossidasi, il 4% di continuare per altre 4 settimane con la nortriptilina e l'1% di aumentare ulteriormente la dose. 
A distanza di qualche anno lo stesso caso clinico è stato proposto a 300 medici inglesi, membri del Royal College of Psychiatrists,¹⁴ con alcune lievi modifiche legate al differente contesto: l'utilizzo di amitriptilina e non di nortriptilina; un dosaggio di 150 mg/die e non una dose adeguata secondo i valori ematici; una valutazione di "non risposta" effettuata dopo 6 settimane di trattamento e non 4. Le percentuali di risposta sono state sensibilmente differenti. Dei 175 specialisti che hanno risposto, il 45% ha scelto di aumentare ancora la dose, il 32% di passare ad un SSRI, il 20% di usare l'elettroshock, il 12% di aggiungere il litio e il 4% di continuare per altre 4 settimane. 
In uno studio condotto in Svezia all'interno della Swedish Psychiatric Association sull'uso degli SSRI,¹⁵ sono stati distribuiti 1357 questionari e 648 (48%) sono stati riconsegnati. Nel caso di non risposta all'SSRI, la scelta più frequente è stata il passaggio ad un TCA, ma oltre il 50% degli psichiatri ha riferito di far uso di un trattamento combinato, nella maggior parte dei casi con mianserina e bupropione. 
Nel Nord America è stato condotto uno studio più recente su un campione di 831 medici (tra cui 630 psichiatri) che avevano frequentato il corso annuale di aggiornamento psicofarmacologico presso il Massachusetts General Hospital¹⁶. Il problema proposto si riferiva alla gestione di un paziente che non aveva risposto a 8 settimane di trattamento a dosi adeguate con un SSRI: dei 455 medici che hanno risposto al quesito, l'84% (382 partecipanti) ha scelto di aumentare la dose dell'SSRI, il 10% (47 partecipanti) di eseguire una augmentation o una combinazione di antidepressivi e il 6% (31 partecipanti) di operare uno switching di farmaco. 
In Australia è stato condotto uno studio per determinare la frequenza con cui gli SSRI venivano usati in combinazione con i triciclici¹⁷. Analizzando i registri delle prescrizioni mediche, sono stati seguiti per sei mesi tutti i pazienti a cui era stato prescritto un SSRI nel gennaio del 1996: su 55.271 soggetti arruolati nello studio, il 5% (2773) è risultato assumere SSRI e TCA in combinazione; questo dato mostrava, pero', importanti differenze regionali (la percentuale relativa di co-prescrizioni era maggiore nello stato del Queensland ­ 6.71%) e di setting (i 10 medici che avevano firmato più co-prescrizioni avevano una specialità in ambito psichiatrico). 
Dati simili riguardano le attitudini prescrittive in Giappone¹⁸ e Cecoslovacchia¹⁹. 

Razionale terapeutico
La combinazione di farmaci antidepressivi per pazienti con depressione resistente al trattamento è stata descritta per la prima volta agli inizi degli anni '60²⁰: allora come adesso, il razionale sarebbe quello di agire simultaneamente su differenti sistemi recettoriali e sinaptici, per ottenere un effetto sinergico dei trattamenti. Combinare anziché sostituire i farmaci permetterebbe, inoltre, di evitare i rischi che derivano dall'interruzione del farmaco (sindrome da sospensione) e di utilizzare, teoricamente, dosaggi più bassi, riducendo il rischio di incidenza di effetti collaterali²¹. Per quanto riguarda gli SSRI, fluoxetina, fluovoxamina, paroxetina, sertralina e citalopram differiscono tra loro per struttura chimica, metabolismo e proprietà farmacocinetiche. Tutti interagiscono con gli isoenzimi epatici dei citocromi P450 (CYP), inibendoli²²: questi enzimi sono importanti da un punto di vista metabolico, perché sono responsabili della trasformazione ossidativa di molti farmaci usati nella pratica clinica²³.
Uno degli aspetti più importanti è l'inibizione del citocromo P450 2D6: fluoxetina e paroxetina ne sono potenti inibitori, fluvoxamina e sertralina lo sono meno, ma è il citalopram ad avere la più debole interazione²⁴. Dai trial clinici effettuati risulta, ad esempio, che una dose di 20 mg/die di paroxetina^25,26 o di fluoxetina²⁷ associate a 50 mg/die di desipramina provocano una riduzione del 70% dell'attività del CYP2D6 e un aumento di quasi il 400% della concentrazione plasmatica della desipramina. Negli stessi due studi, invece, 50 mg/die di sertralina hanno provocato un aumento del 50% dei livelli plasmatici di desipramina. Valori sovrapponibili a quelli della sertralina sono stati trovati per la fluvoxamina²⁸ e ancora più bassi per il citalopram²⁹. Uno studio condotto per valutare la possibile interferenza metabolica tra SSRI e TCA (amitriptilina e clomipramina) ha dimostrato come il grado di interazione e l'innalzamento dei livelli plasmatici possano variare al variare del TCA utilizzato³⁰.

Metodi della ricerca
Allo scopo di rivedere la letteratura sperimentale sull'efficacia dell'utilizzo concomitante di due antidepressivi nella depressione resistente, è stata effettuata una ricerca bibliografica sistematica, aggiornata all'aprile 2003. 

I seguenti archivi elettronici sono stati impiegati: 
1. CINHAL (dal 1982 all'aprile 2003 ­ II settimana) 
2. EMBASE (dal 1980 al 2003 ­ XVI settimana) 
3. MEDLINE (dal 1966 all'aprile 2003 ­ II settimana) 
4. PREMEDLINE (fino al 21 aprile 2003) 
5. PsycINFO (dal 1872 all'aprile 2003 ­ III settimana) 

Sono stati usati i seguenti termini: 
1. (ssri or (serotonin and inhibitor$) or fluoxetine or fluvoxamine or paroxetine or sertraline or citalopram).mp. → 63090 articoli trovati 
2. (tricyclic$ or TCA).mp. →38370 articoli trovati 
3. (combination therap$ or augment$ or adjunct$ or continuation therap$).mp.] → 193978 articoli trovati 
4. (depress$).mp → 483734 articoli trovati. 

La combinazione di questi termini, una volta rimossi i duplicati, ha portato al risultato di 247 articoli trovati sull'argomento. Non sono state fatte restrizioni di lingua né di altro tipo nella ricerca. 

Risultati
Sono stati identificati solo due RCT^31,32, che valutavano efficacia e tollerabilità dell'associazione tra SSRI (fluoxetina) e TCA (desipramina) in pazienti con diagnosi di depressione maggiore e resistenti, o parzialmente resistenti, alla monoterapia. 
Nello studio del 1994³¹ , 41 pazienti che avevano risposto parzialmente o non avevano risposto a 8 settimane di trattamento in aperto con 20 mg/die di fluoxetina sono stati randomizzati a ricevere per ulteriori 4 settimane uno dei seguenti trattamenti: 
(a) un aumento a 40-60 mg/die di fluoxetina (15 pazienti); 
(b) 20 mg/die di fluoxetina associati a 25-50 mg/die di desipramina (12 pazienti); 
(c) 20 mg/die di fluoxetina associati a 300-600 mg/die di litio (14 pazienti). 
La refrattarietà al trattamento o la risposta parziale sono stati definiti come una riduzione inferiore al 50% o un punteggio finale maggiore di 10 alla Scala di Hamilton (HDRS) per la depressione, dopo le prime otto settimane di trattamento. La HDRS è lo strumento più utilizzato nei trial per misurare l'entità e la gravità dei sintomi depressivi: una riduzione del punteggio implica una diminuzione di intensità, o di numero, dei sintomi depressivi. I risultati alla fine del trial sono stati misurati sotto forma di riduzione del punteggio alla HDRS. 
Nel gruppo che ha avuto un aumento del dosaggio della fluoxetina la riduzione è stata di 10,4 punti alla HDRS con una deviazione standard (SD) di 6,0; nel gruppo trattato con fluoxetina e desipramina il punteggio è diminuito di 5,7, con una SD di 5,3; nel gruppo con fluoxetina e litio la riduzione è stata di 7,9, con una SD di 4,9. In questi tre gruppi il rapporto tra numero di pazienti non rispondenti e parzialmente rispondenti è stato di 9 e 6 nel gruppo (a), 7 e 5 nel gruppo (b), 6 e 8 nel gruppo (c). 
Analizzando la diminuzione dei punteggi alla HDRS nel sottogruppo di pazienti che non avevano avuto alcuna risposta al primo trattamento, l'insieme di pazienti che ha continuato con dosi più elevate di fluoxetina ha avuto una riduzione di punteggio pari a 12,5 con una SD di 6,8; nel gruppo (b) di 8,8 con una SD di 4,7; nel gruppo (c) di 6,8 con una SD di 5,9. Considerando, invece, i pazienti che avevano risposto solo parzialmente, nel gruppo (a) la diminuzione del punteggio alla HDRS è stata di 9.0 con una SD di 5,3; nel gruppo (b) di 3,4 con una SD di 4,8; nel gruppo (c) di 9,5 con una SD di 2,7. 
Il numero di pazienti che ha abbandonato prematuramente lo studio (nel testo non sono specificate tutte le cause e quindi bisogna considerare solo il numero complessivo) sono stati 2 nel gruppo (a), 3 nel gruppo (b) e 2 nel gruppo (c). 
Nel trial del 2002 i criteri adottati e la metodologia seguita sono gli stessi sia riguardo la diagnosi sia riguardo i tipi di trattamento cui sono stati randomizzati per 4 settimane i tre gruppi di pazienti dopo la mancata o parziale risposta allo scadere delle 8 settimane di trattamento iniziale³²: a) un aumento a 40-60 mg/die di fluoxetina (33 pazienti); (b) 20 mg/die di fluoxetina associati a 25-50 mg/die di desipramina (34 pazienti); (c) 20 mg/die di fluoxetina associati a 300-600 mg/die di litio (34 pazienti). 
Per quello che riguarda la valutazione dell'efficacia dei trattamenti, nel gruppo che ha avuto un aumento del dosaggio della sola fluoxetina la riduzione del punteggio alla HDRS è stata di 5,1 punti con una SD di 5,3; nel gruppo trattato con fluoxetina e desipramina il punteggio è diminuito di 3,5, con una SD di 5,6; nel gruppo con fluoxetina e litio la riduzione è stata di 3,6, con una SD di 6,2. In questi tre gruppi il rapporto tra numero di pazienti non rispondenti e parzialmente rispondenti è stato di 17 e 16 nel gruppo (a), 19 e 15 nel gruppo (b), 16 e 18 nel gruppo (c). Prendendo in considerazione il sottogruppo di non rispondenti al trattamento, l'insieme di pazienti che ha continuato con dosi più elevate di fluoxetina ha avuto una riduzione di punteggio pari a 6,1 con una SD di 6,1; nel gruppo (b) di 3,7 con una SD di 6,7; nel gruppo (c) di 3,6 con una SD di 7,7. Considerando, invece, i pazienti che avevano risposto solo parzialmente, nel gruppo (a) la diminuzione del punteggio alla HDRS è stata di 4,1 con una SD di 4,1; nel gruppo (b) di 3,2 con una SD di 4,1; nel gruppo (c) di 3,5 con una SD di 4,9. 
Non è riportato alcun dato riguardo il numero di persone che eventualmente avrebbero abbandonato lo studio e i dati sugli effetti collaterali sono parziali e non confrontabili tra i diversi gruppi.
Essendo i due studi molto simili in quanto a disegno, è possibile sommare i risultati ottenuti singolarmente in un unico valore complessivo di efficacia e valutare così l'eventuale presenza di differenze tra i trattamenti. 
Questo procedimento prende il nome di metanalisi e i risultati sono riportati in Figura 1 e Figura 2 sotto forma di grafico (forrest plot).
Considerando come misura d'esito il numero di pazienti che hanno risposto alla seconda fase del trial, i dati indicano che non vi è una differenza statisticamente significativa tra i due tipi di trattamento, ossia aumento del dosaggio di fluoxetina o aggiunta di TCA (Figura 1): il rischio relativo (RR) è 1,62 e l'intervallo di confidenza al 95% è compreso tra 0,92 e 2,83, con un valore di significatività (p) di 0,09. Non vi è significatività statistica considerando i pazienti divisi in due sotto gruppi, a seconda dell'esito ottenuto durante la prima fase: i pazienti che avevano risposto solo parzialmente e quelli che non avevano risposto affatto al trattamento. 
Considerando, invece, come misura d'esito la diminuzione dell'intensità dei sintomi (valutata come riduzione media del punteggio alla HDRS), si trova una differenza statisticamente significativa sia tra i due gruppi in generale (WMD: – 2.44, 95% IC tra ­ 4,67 e ­ 0,22), sia tra i due sottogruppi che non avevano risposto durante la prima fase (WMD: – 3,73, 95% IC tra ­ 6,93 e ­ 0,53). Tali differenze sono a sfavore della combinazione tra fluoxetina e TCA (Figura 2). Se si prende in considerazione il sottogruppo di coloro che avevano avuto una risposta parziale, il risultato non è statisticamente significativo (WMD: – 1,33, 95% IC tra ­ 3,98 e + 1,33). 

Commento
I dati a nostra disposizione, ricavati dagli unici due trial clinici randomizzati, non consentono di esprimere alcun giudizio definitivo riguardo l'efficacia e la tollerabilità dell'associazione tra SSRI e TCA nel trattamento della depressione resistente. 
Evidentemente, il limite principale dei due trial è costituito dal numero esiguo di pazienti inclusi, che non permette di considerare come evidenza né a favore né a sfavore di alcuna ipotesi i risultati ottenuti. Come è possibile notare dai grafici di Figura 1 e Figura 2, tuttavia, pur rimanendo la tendenza a favorire l'aumento di dosaggio di SSRI, nel trial a maggior campione i risultati ottenuti non raggiungono la significatività statistica. 
Un importante limite di questi studi è quello di considerare come resistenti al trattamento i pazienti che non avevano risposto ad un solo antidepressivo, utilizzato a dosaggio basso: questo criterio non risponde a quelli generalmente utilizzati nella pratica clinica per fare diagnosi di resistenza agli antidepressivi. In più, la fluoxetina fa parte di una classe di farmaci eterogenei tra loro e quindi diventano necessari studi che indaghino specificamente i singoli componenti della classe degli SSRI.

Implicazioni cliniche
Alla luce di questi dati vale la pena ribadire come la prima istanza da seguire nella pratica clinica sia l'ottimizzazione del trattamento farmacologico in atto, che deve essere impiegato a dosaggi adeguati e per un tempo sufficientemente lungo. 
L'associazione farmacologica tra differenti composti dovrebbe essere presa in considerazione solo ed esclusivamente in presenza di quadri di mancata o insufficiente risposta ai trattamenti, e non può essere considerata una generica strategia di trattamento antidepressivo. In aggiunta, anche tra le varie strategie di associazione farmacologica ve ne sono alcune, come ad esempio l'augmentation con il litio, supportate da maggiori prove di efficacia³³, sebbene si tratti di strategie molto discusse in quanto non prive di importanti effetti collaterali³⁴. 
I rischi legati alle associazioni tra antidepressivi devono essere tenuti in considerazione. Oltre agli effetti collaterali e ai possibili effetti ancora non noti, la combinazione di più farmaci può rappresentare un ostacolo in termini di adesione del paziente al trattamento (compliance), può avere importanti risvolti in termini di spesa sanitaria e, da ultimo, può complicare notevolmente la gestione di situazioni compromesse dal punto di vista organico, come il diabete³⁵. 
In conclusione, pur essendoci evidenze che l'associazione tra SSRI e TCA aumenti i livelli plasmatici di questi ultimi, attualmente non vi sono prove che questo abbia conseguenze positive sull'efficacia del trattamento. 

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