Voriconazolo

USO OSPEDALIERO

Vfend Pfizer

Indicazioni approvate: Trattamento dell’aspergillosi invasiva. Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei). Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp e Fusarium spp. Vfend deve essere somministrato principalmente a pazienti immunocompromessi con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Il voriconazolo è un antimicotico triazolico chimicamente correlato all’itraconazolo, utilizzabile sia per via endovenosa, che per via orale (biodisponibilità del 96%). Come gli altri antimicotici azolici inibisce la sintesi dell’ergosterolo, componente essenziale della membrana cellulare dei funghi. E’ attivo contro tutti i ceppi di Candida, contro Aspergillus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Cryptococcus neoformans, Trichosporon beigelii⁹.

Efficacia clinica
Aspergillosi invasiva
Uno studio randomizzato, in aperto, condotto su 277 pazienti immunodepressi (trapianto allogenico di midollo, leucemia acuta o altre ematopatie) con aspergillosi invasiva documentata o probabile (83% a localizzazione polmonare) ha valutato l’efficacia del voriconazolo (2 dosi da 6mg/kg il 1°giorno, seguite da 4mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni) con quella dell’amfotericina B deossicolato (1-1,5mg/kg/die). Dopo 12 settimane si è osservata una risposta soddisfacente nel 53% (risoluzione completa 21%, parziale 32%) dei pazienti trattati con voriconazolo contro il 32% (risoluzione completa 17%, parziale 15%) di quelli trattati con amfotericina B deossicolato¹. Il voriconazolo si è dimostrato statisticamente superiore all’amfotericina B anche nelle percentuali di sopravvivenza globale (71% contro 58%)¹. La durata mediana del trattamento con voriconazolo è stata di 77 giorni (range 2-84 giorni), quella con amfotericina B di 10 giorni (range 1-84 giorni) prima che i pazienti venissero dirottati su un altro antimicotico.
In uno studio non comparativo realizzato su 116 pazienti immunodepressi con aspergillosi invasiva, la somministrazione di voriconazolo ha prodotto una risposta soddisfacente nel 48% dei pazienti (risoluzione completa 14%, parziale 34%)². La metà circa dei pazienti era stata trattata in precedenza con altri antifungini (amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo).
Analoga risposta (41%) è stata osservata in 51 pazienti trattati nell’ambito di un altro studio non comparativo³.
Il voriconazolo è stato impiegato su base compassionevole in 58 bambini immunodepressi (di età compresa tra i 9 mesi e i 15 anni) con micosi invasive refrattari o intolleranti ad altri farmaci; una risposta completa o parziale è stata ottenuta nel 43% dei bambini con aspergillosi e nel 63% di quelli con scedosporiosi⁴. Le percentuali di successo sono risultate più alte nei bambini con granulomatosi cronica familiare (62%) e più basse in quelli con neoplasie ematologiche (33%)⁴.
La durata mediana del trattamento è stata di 93 giorni.

Neutropenia febbrile
In uno studio multicentrico, randomizzato, il voriconazolo è stato confrontato con l’amfotericina B liposomiale nel trattamento empirico delle micosi sistemiche in 837 pazienti con neutropenia febbrile⁵. Il tasso di risposta è stato del 26% con voriconazolo e del 31% con amfotericina B liposomiale e non ha consentito di stabilire una equivalenza su base statistica tra i due farmaci. Nei pazienti trattati con voriconazolo vi sono state meno infezioni micotiche intercorrenti, 8 su 415 (1,9%) contro 21 su 422 (5%); inoltre, il passaggio alla formulazione orale di voriconazolo (22% dei pazienti) ha consentito di ridurre la durata della ospedalizzazione di 2 giorni nei pazienti a rischio più elevato⁵.

Candidosi esofagea
In 391 pazienti immunocompromessi con candidosi esofagea, il voriconazolo orale (200mg 2 volte/die) è risultato efficace quanto il fluconazolo (200mg 2 volte/die): percentuali di guarigione del 98% vs. 95%⁶.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati i disturbi della vista (45% dei pazienti trattati), manifestatisi sotto forma di alterazioni della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia⁹. Questi disturbi sono risultati generalmente lievi e transitori, ma in volontari sani che hanno assunto il voriconazolo per 29 giorni sono comparse anomalie retiniche che sono persistite per tutta la durata del trattamento⁷. Altre reazioni avverse comuni sono state rash cutanei, febbre, mal di testa, nausea, vomito e diarrea, edemi periferici, mal di testa, ipotensione, dolori addominali, aumento degli indici di funzionalità epatica (transaminasi e bilirubina). Sono stati segnalati allucinazioni, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattoidi; epatite, ittero e pancreatite. Negli studi di confronto, il voriconazolo è risultato generalmente meglio tollerato dell’amfotericina B per ciò che concerne le reazioni correlate all’infusione e la nefrotossicità, ma ha causato più disturbi visivi e allucinazioni.

Interazioni
Il voriconazolo viene metabolizzato dal sistema enzimatico del citocromo P450 (son coinvolti gli isoenzimi CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19). I farmaci che inducono gli enzimi del citocromo P450 (es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina) accelerano il metabolismo del voriconazolo diminuendone i livelli plasmatici⁸; a sua volta il voriconazolo è un inibitore del citocromo P450 e può potenziare l’effetto e aumentare la tossicità di farmaci che vengono metabolizzati da questo sistema enzimatico, come la ciclosporina, il tacrolimus, il sirolimus, la chinidina, l’ergotamina e il warfarin⁸.

Bibliografia
1. Herbrecht R et al. For the Invasive Fungal Infections Group of the European Organisation for Reasearch and Treatment of Cancer and the Global Aspergillus Study Group. N Engl J Med 2002; 347:408-15.
2. Denning DW et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002; 35:1273-5.
3. Schlamm HT et al. Voriconazole for salvage treatment of acute invasive aspergillosis [abstract]. Clin Infect Dis 2000; 31:265.
4. Walsh TJ et al. Voriconazole in the treatment of aspergillosis, scedosporiosis and other invasive fungal infections in children. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:240-8.
5. Walsh TJ et al. for the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Voriconazole compared with liposomial amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:225-34.
6. Ally R et al. A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2001; 33:1447-54.
7. Vfend Pfizer. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 11/6/2002.
8. Muijsers R et al. Voriconazole in the treatment of invasive aspergillosis. Drugs 2002; 62:2655-64.
9. Caspofungin and voriconazole for fungal infections. DTB 2004; 42(1): 5-8.

Data di Redazione 02/2003