Rasburicase

Proprietà farmacologiche
Il rasburicase è un'urato-ossidasi ricombinante, prodotta da un ceppo geneticamente modificato di Saccharomyces cerevisiae. Una preparazione a base di urato ossidasi non ricombinante estratta dalle colture di Aspergillus flavus prodotta dalla stessa ditta (Uricozyme, Sanofi-Synthelabo) è stata ritirata dal commercio. Nella maggior parte dei mammiferi l'urato-ossidasi catalizza l'ossidazione enzimatica dell'acido urico, prodotto terminale della degradazione catabolica delle purine, ad allantoina che, essendo molto più solubile (da 5 a 10 volte) dell'acido urico, non cristallizza nei liquidi biologici e viene eliminata per via renale. L'uomo è sprovvisto di questo enzima, per cui l'acido urico, dovendo essere eliminato come tale ed essendo scarsamente solubile, si può depositare a livello dei tessuti renali e delle vie urinarie, come si verifica nei soggetti iperuricemici.
Al momento i dati farmacocinetici del rasburicase sono relativi soprattutto alla popolazione pediatrica (come del resto la maggior parte dei dati clinici, motivo per cui l'FDA per ora ne ha autorizzato l'impiego solamente nei bambini). Dopo somministrazione endovenosa, l'effetto terapeutico compare entro 4 ore; i livelli plasmatici aumentano linearmente con la dose (entro un range di 0,15- 0,2 mg/kg). Trattandosi di una proteina, la degradazione metabolica del rasburicase segue probabilmente la stessa strada di idrolisi peptidica delle altre proteine. L'emivita di eliminazione è di 17-21 ore e non vi è accumulo per trattamenti da 1 a 5 giorni^1,2.

Efficacia clinica
Un aumento della produzione di acido urico avviene in ogni paziente con una neoplasia a rapida proliferazione come conseguenza dell'elevato metabolismo delle purine dovuto all'accelerazione della proliferazione cellulare, ma è anche una conseguenza metabolica della sindrome da lisi tumorale, per il rapido rilascio dei contenuti cellulari nel torrente circolatorio. L'iperuricemia, l'iperfosfatemia e l'iperpotassemia che ne derivano possono portare a insufficienza renale acuta e morte. Sono particolarmente a rischio i pazienti con leucemia e linfomi per il rapido turnover della malattia o a seguito del primo ciclo di chemioterapia. Il trattamento standard dell'uricemia in pazienti con neoplasie ematologiche prevede una intensa idratazione, l'alcalinizzazione delle urine e la somministrazione di allopurinolo, l'unico antiiperuricemico disponibile in molti paesi. L'allopurinolo tuttavia, a differenza dell'urato-ossidasi, riduce la formazione di acido urico ma non ha alcun effetto sull'acido urico preesistente: inibisce, infatti, la xantino-ossidasi, l'enzima che catalizza la trasformazione di ipoxantina in xantina e di questa in acido urico. Sia la formulazione orale che quella e.v. richiedono da uno a tre giorni per ridurre le concentrazioni sieriche di acido urico. L'urato-ossidasi non ricombinante si è dimostrata più efficace dell'allopurinolo ma il 5% circa dei bambini trattati ha sviluppato reazioni allergiche che si sono manifestate soprattutto come orticaria, broncospasmo e ipossia³.
Col rasburicase sono stati condotti ad oggi quattro studi clinici per un totale di 347 pazienti (soprattutto bambini) con neoplasie prevalentemente ematologiche (leucemia o linfoma non Hodgkin)¹. Di questi, al momento solo due risultano pubblicati; uno studio⁴, non comparativo, ha valutato il rapporto dose risposta e la tollerabilità in 131 bambini, adolescenti e giovani adulti con leucemia o linfoma, trattati con rasburicase al dosaggio di 0,15 o 0,20 mg/kg per 5-7 giorni. Il dosaggio più elevato è risultato più efficace nel produrre una rapida diminuzione della concentrazione plasmatica di acido urico, nonostante una chemioterapia intensiva, con effetti indesiderati apparente mente comparabili al dosaggio inferiore. Il secondo5, è uno studio comparativo, randomizzato, multicentrico, in aperto in cui 52 bambini sono stati trattati o con 0,20 mg/kg di rasburicase (n=27) per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti una volta al giorno (n=26) o due volte al giorno (n=1) per 5-7 giorni oppure con allopurinolo orale (n=25) (dose mediana 300 mg/die). Dopo quattro ore dalla prima somministrazione, nei pazienti trattati con rasburicase si è ottenuta una diminuzione dell'uricemia più rapida e di entità superiore rispetto all'allopurinolo (86% vs. 12%). L'allopurinolo e.v. non sembra produrre risultati migliori rispetto alla formulazione orale6. L'incidenza di problemi renali è risultata simile nei due gruppi; un solo paziente nel gruppo trattato con allopurinolo ha sviluppato insufficienza renale. I dati disponibili non consentono per ora di stabilire se una riduzione e un controllo più rapidi dell'iperuricemia si traducano in una minore incidenza di complicazioni metaboliche e in una riduzione della morbilità conseguente alla sindrome da lisi tumorale e della necessità di dialisi o di emofiltrazione.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti (valutati sui 347 pazienti trattati negli studi) sono stati febbre (6,8%), nausea (1,7%), vomito (1,4%), cefalea (0,9%), diarrea (0,9%); nello studio di confronto, la loro frequenza è risultata superiore a quella dell'allopurinolo. Si sono avuti inoltre neutropenia pura e neutropenia con febbre ed effetti cardiovascolari. Anche per il rasburicase l'effetto indesiderato più temibile è rappresentato dalle potenziali reazioni di ipersensibilità caratterizzate da rash, orticaria, prurito, dolore toracico, dispnea, ipotensione e/o broncospasmo solitamente ad esordio improvviso e anafilassi. I dati, ricavati dall'esiguo numero di pazienti arruolati negli studi, indicano per il rasburicase una incidenza di reazioni allergiche inferiore all'1% ma non esistono studi di con fronto fra rasburicase e urato-ossidasi non ricombinante. I pazienti devono comunque essere attentamente monitorati. Nel corso degli studi, una percentuale variabile di pazienti ha sviluppato anticorpi contro il rasburicase ma il significato clinico non è noto e non è stata fatta alcuna valutazione fra la formazione di anticorpi e l'occorrenza di reazioni di ipersensibilità.

Controindicazioni e precauzioni
Il farmaco non deve essere utilizzato nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi per il rischio di precipitare una grave anemia emolitica o una metaemoglobinemia. (Nei pazienti ad alto rischio di deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi occorre procedere ad uno screening preventivo).

Dosaggio e modalità di somministrazione
Nel trattamento e prevenzione dell'iperuricemia correlata a neoplasie ematologiche il farmaco va somministrato al dosaggio di 0,2 mg/kg/die per 5-7 giorni in soluzione fisiologica nell'arco di 30 minuti, immediatamente prima o durante la chemioterapia. Non è consigliato più di un ciclo di terapia. La fiala ricostituita deve essere utilizzata entro 24 ore.

Costo
Al dosaggio di 0,2 mg/kg/die, un ciclo di trattamento di 7 giorni per un paziente di 30 kg costa circa 5.000 € (8.300 € per un paziente di 60 kg), circa 10-15 volte quello che sarebbe stato il costo dell'urato ossidasi non ricombinante (Uricozyme).