Balsalazide

Balzide                Malesci

Indicazioni approvate: Trattamento della colite ulcerosa in fase attiva di grado lieve moderato e per mantenere in remissione la malattia

Classe A del PTN

Proprietà farmacologiche

La balsalazide è un profarmaco della mesalazina (5-ASA o acido 5-aminosalicilico). La componente sulfamidica (sulfapiridina) che funge da "molecola di trasporto" per la sulfasalazina, nella balsalazide è stata sostituita da un trasportatore inerte e biologicamente inattivo, la 4-aminobenzoil-alanina.
Dopo somministrazione orale, la molecola giunge intatta nell'intestino dove il legame diazo viene scisso dalla microflora del colon rilasciando quantità equimolecolari di farmaco attivo e carrier. Il meccanismo d'azione della mesalazina non è perfettamente noto; l'efficacia sembra tuttavia dovuta all'azione topica: è plausibile che il farmaco inibisca la produzione e il rilascio di mediatori proinfiammatori (metaboliti dell'acido arachidonico) nella mucosa intestinale, riducendo così l'infiammazione.
L'assorbimento sistemico del farmaco come tale è basso e variabile (<1%), venendo per lo più degradato nel colon dalle azoreduttasi batteriche. La concentrazione plasmatica della 4-aminobenzoil-alanina rimane al di sotto dei limiti di rilevazione ^1,2.

Efficacia clinica
La comparsa frequente di effetti indesiderati causati dalla sulfasalazina, prevalentemente attribuibili alla sua componente sulfamidica, ha portato già da molti anni ad utilizzare nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali la sola mesalazina (il principio attivo della molecola). La mesalazina come tale, tuttavia, non può essere somministrata per bocca sia perché instabile in ambiente acido sia perché, venendo in gran parte assorbita dal tratto gastrointestinale superiore, raggiungerebbe in quantità insufficiente le zone dell'intestino dove esplica la sua azione topica. La mesalazina viene perciò rivestita con resine che si disciolgono a valori di pH superiori a 6 oppure somministata sotto forma di profarmaco (vedi balsalazide) o, come nel caso dell'olsalazina, unendo fra loro due molecole tramite un legame diazo. Come succede per la sulfasalazina o nel caso della olsalazina³, la scissione del legame fra la mesalazina e il carrier si realizzerebbe solamente ad opera dei batteri del colon, facendo anche della balsalazide una formulazione colon-specifica.
Nonostante i primi studi sul farmaco risalgano a molti anni fa, la documentazione pubblicata sul farmaco è disponibile, in parte, ancora sottoforma di abstract, soprattutto gli studi che non hanno dimostrato per il farmaco vantaggi significativi rispetto ai farmaci di confronto.
Colite ulcerosa in fase attiva
Nel trattamento della colite ulcerosa in fase attiva risulta al momento pubblicato un solo studio randomizzato in doppio cieco della durata di 12 settimane su 99 pazienti⁴. Rispetto ai pazienti trattati con mesalazina (Asacol 2,4g/die), una percentuale significativamente superiore (62% vs. 37%) di pazienti trattati con balsalazide (6,75g/die) ha raggiunto, alla dodicesima settimana, una remissione completa (sia per quanto riguarda i sintomi che i rilievi sigmoidoscopici), mentre la remissione sintomatologia è stata raggiunta nell'88% dei pazienti vs. 57%. La scomparsa dei sintomi è stata raggiunta in un tempo mediano di 10 giorni con la balsalazide e di 25 giorni con la mesalazina. Inoltre meno pazienti hanno riportato effetti indesiderati.
Altri studi (due vs. sulfasalazina^5,6 e due vs. mesalazina^7,8) che non hanno rilevato differenze significative fra i farmaci messi a confronto a distanza di tempo sono ancora disponibili solo come abstract.
Terapia di mantenimento
Sono pubblicati due studi di definizione del dosaggio. In uno studio⁹, 4 g di balsalazide sono risultati più efficaci di 2 g nel prevenire le recidive nell'arco di 12 mesi (pazienti recidivati 36% vs 55%). Nel secondo¹⁰, le percentuali di remissione sono risultate simili con balsalazide 3 g/die e 6 g/die nell'arco di 12 mesi (77% vs 68%) indicando in 3 g/die il dosaggio adeguato per la terapia di mantenimento.
In uno studio randomizzato di confronto con la sulfasalazina (1g due volte al giorno, 38 pz.), della durata di sei mesi, la balsalazide (1g due volte al giorno, 41 pz.) è risultata di efficacia sovrapponibile (percentuale di remissione 51% con balsalazide vs. 63% con sulfasalazina) ma meglio tollerata¹¹. La balsalazide (3g/die) è stata confrontata anche con mesalazina (1,2 g/die). Nel corso dei primi tre mesi, i pazienti trattati con balsalazide hanno trascorso più notti (90% vs 77%, P=0,011) e giorni senza sintomi (58% vs. 50%). Inoltre in quest'arco di tempo meno pazienti hanno recidivato. A 12 mesi tuttavia la percentuale di remissione è risultata la stessa in entrambi i gruppi (58%) e simile è stata anche la percentuale di pazienti che hanno riportato effetti indesiderati¹². Il dosaggio di mesalazina scelto per il confronto, tuttavia, potrebbe non essere quello ottimale.
In uno studio di 6 mesi, pubblicato solo come abstract, le percentuali di remissione sono risultate simili nei pazienti trattati con balsalazide (6 g/die, 40 pz.) e mesalazina (1,5 g/die 49 pz.) e significativamente migliori rispetto a balsalazide 3 g/die, 44 pz.), rispettivamente 79%, 60% e 45%¹³.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati della balsalazide sono gli stessi della mesalazina. Quelli riportati con maggiore frequenza nel corso di studi clinici condotti in pazienti con colite ulcerosa in fase attiva sono stati cefalea (8%), dolore addominale (6%), diarrea (5%), nausea (5%), dolori muscolari (4%), effetti peraltro simili a quelli rilevati negli studi di mantenimento. In uno studio questi disturbi sono risultati meno frequenti rispetto alla mesalazina a lento rilascio ma in altri l'incidenza è stata simile.
Tutti le formulazioni che rilasciano 5-ASA sono potenzialmente nefrotossiche ed occorre perciò provvedere ad un regolare monitoraggio della funzionalità renale¹⁴. Inoltre, poiché nei pazienti trattati con mesalazina sono state riportate gravi discrasie ematiche, in caso di sospetto disordine ematologico il farmaco deve essere immediatamente sospeso e va eseguito un emocromo. I pazienti vanno informati di riferire al medico la comparsa di sintomi che possano essere manifestazioni di una tossicità ematologia (febbre, mal di gola, ulcere del cavo orale, lividi e sanguinamenti).
E' stato riportato un caso di reazione da ipersensibilità con pericardite¹⁵.
Fra le segnalazioni postmarketing di effetti indesiderati causati da prodotti che contengono o sono metabolizzati a mesalazina, quelle riguardanti l'epatotossicità, in alcuni casi fatale, sono le più preoccupanti. Nel corso degli studi clinici non sono emerse reazioni di questo tipo a carico della balsalazide.

Controindicazioni e precauzioni
La balsalazide è controindicata nei pazienti allergici ai salicilati o intolleranti alla mesalazina. In pazienti con insufficienza renale il farmaco è sconsigliato per la possibile comparsa di necrosi ai tubuli e alle papille renali. La balsalazide non è stata studiata nei bambini.

Interazioni farmacologiche
La eventualità che la somministrazione balsalazide possa portare ad una diminuzione del metabolismo e ad un aumento della tossicità dell'azatioprina o della 6-mercaptopurina, farmaci anch'essi utilizzati nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali¹⁶, appare remota per lo scarso assorbimento sistemico del farmaco. L'impiego di antibiotici potrebbe ridurre l'efficacia della balsalazide, interferendo con il rilascio della mesalazina nel colon.

Dosaggio e modalità di somministrazione
Nel trattamento della malattia nella fase attiva, la ditta consiglia la somministrazione di 3 capsule (2,25 g) di balsalazide tre volte al giorno (6,75 g/die) fino alla remissione o per un massimo di 12 settimane. (6,75 g di balsalazide cedono 2,4 g di mesalazina).
Nel trattamento nella fase di mantenimento la dose iniziale raccomandata è di 2 capsule (1,5 g) di balsalazide due volte al giorno (3g/die). La dose può essere modificata in base alla risposta del paziente utilizzando fino a 6 g/die. Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento posologico. Le capsule sono da deglutire intere, preferibilmente a stomaco pieno.

Costo
Facendo riferimento ai dosaggi utilizzati negli studi di confronto, 28 giorni di trattamento per mantenimento della remissione con 3 g/die di balsalazide (2cps x 2/die) hanno un costo di L. 110.000; 28 giorni di trattamento con mesalazina 1,2 g/die (Asacol 1cps 400 mg x 3/die) un costo di L. 76.000; 28 giorni di trattamento con sulfasalazina 2 g/die (2 cps x 2/die) un costo di L. 35.000.
Se si utilizza olsalazina 1g/die (2cps x 2/die) il costo è di L. 90.000.

Data di redazione10/2002