Galantamina

Reminyl            Janssen-Cilag
 

Efficacia clinica
La malattia di Alzheimer è la causa più comune di decadimento cognitivo, con rilevanti costi sociali ed economici. Il processo degenerativo che porta ad un progressivo diradamento delle sinapsi, al loro mancato funzionamento per carenza di neurotrasmettitori (soprattutto acetilcolina) e, infine, ad uno sfoltimento neuronale, la rende progressiva e irreversibile. Per migliorare la funzione mentale dei pazienti sono stati fatti vari tentativi terapeutici, cercando di aumentare la sintesi e il rilascio dell'acetilcolina o attraverso l'inibizione dell'acetilcolinesterasi, l'enzima responsabile della degradazione intrasinaptica dell'acetilcolina, o stimolando i recettori colinergici o impedendone la distruzione.
La galantamina, utilizzata da molti anni in alcuni paesi dell'Est europeo in ambito anestesiologico e per il trattamento della miastenia gravis, ha destato interesse per un possibile impiego nel morbo di Alzheimer per la sua capacità di superare la barriera ematoencefalica ed aumentare la trasmissione colinergica a livello centrale.
Dopo gli studi iniziali di piccole dimensioni, il farmaco è stato oggetto di alcuni studi in aperto e, a tutt'oggi, di tre studi clinici randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo, dal disegno simile, che hanno arruolato complessivamente 2.267 pazienti con demenza di Alzheimer. I pazienti arruolati a livello ambulatoriale, con diagnosi di demenza da lieve a moderata, effettuata in base a parametri validati, presentavano le stesse caratteristiche di quelli arruolati negli studi effettuati con gli altri anticolinesterasici. Il primo studio ha utilizzato dosi di 8,16 e 24 mg/die di galantamina e ha avuto una durata di 5 mesi³, mentre il secondo⁴ e il terzo studio⁵ hanno impiegato dosi di 24-32 mg/die valutando outcome analoghi a 6 mesi. Il secondo studio, alla fine dei sei mesi, è proseguito in aperto per altri 6 mesi con 24 mg al giorno (353 pazienti).
I criteri principali adottati per stabilire l'efficacia del trattamento sono stati le variazioni dei punteggi di base del test neuropsicologico standard ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale) che valuta la funzione cognitiva (memoria, attenzione, linguaggio, orientamento) (range 0-70; maggiore il punteggio, maggiore il deterioramento), sulla scala CIBIC-plus (Clinician Interview-Based Impression of Change Plus caregiver input) che fornisce una indicazione globale del grado di gravità della demenza sulla base della osservazione medica. Gli outcome secondari hanno incluso le variazioni dei punteggi sulla scala DAD (Disability Assessment of Dementia) che valuta la capacità del paziente di svolgere attività quotidiane (cura di sé, organizzazione, iniziativa), la valutazione dell'autonomia nella vita di tutti i giorni in ambito domestico (es. usare elettrodomestici, scegliere i vestiti da indossare) (ADSC/ADL) e la valutazione della frequenza di comparsa di sintomi psichiatrici (es. allucinazioni, agitazione, aggressività) in base al Neuropsychiatric Inventory (NPI).
Complessivamente, i pazienti trattati con la galantamina hanno mostrato un miglioramento significativo dei punteggi nelle diverse scale psicometriche utilizzate rispetto al placebo. Ad esempio, la differenza rispetto al placebo nel punteggio ADAS-cog è risultata di 3,3 (con 16 mg) e 3,6 (con 24 mg) nel primo studio, 3,9 (con 24 mg) e 3,8 (con 32 mg) nel secondo studio e di 2,9 punti (con 24 mg) e 3,1 punti (con 32 mg) nel terzo studio. Si ricorda che col criterio ADAS-cog il valore soglia di miglioramento clinico corrisponde a 4 punti nella scala a punteggio. Risultati migliori al placebo sono stati ottenuti anche al CIBIC plus, anche se di entità modesta.

Effetti indesiderati
Il profilo di tollerabilità della galantamina è simile a quello degli altri inibitori della acetilcolinesterasi. Gli effetti indesiderati hanno una incidenza maggiore ai dosaggi più elevati e sono più accentuati se la posologia viene aumentata rapidamente. I più frequenti, a carico dell'apparato gastrointestinale, sono nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, dispepsia e anoressia (mediamente 12%). In uno studio l''incidenza di nausea è risultata tripla rispetto al placebo [37% (24 mg) e 40% (32 mg) contro 12%]⁵. La sospensione dal trattamento per la comparsa di nausea e vomito è risultata doppia fra i pazienti in trattamento col farmaco rispetto al placebo e più frequente alla dose di 32 mg rispetto a 24 mg. Altri effetti indesiderati segnalati sono stati vertigini (7-15% a seconda della dose), cefalea (9-14%) e perdita di peso (4-9%). Sono stati riportati casi di sincope (2,8% con 32 mg di galantamina contro 1,1% con placebo) e di blocco atrioventricolare di primo grado (5,7% con 32 mg contro 3% con placebo).

Controindicazioni e precauzioni
La galantamina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 9ml/min) o epatica (punteggio Child-Pugh >9). Nei pazienti con clearance della creatinina >9 ml/min non è necessario alcun aggiustamento posologico.
In caso di compromissione della funzionalità epatica di grado moderato occorre procedere con maggiore gradualità negli aumenti posologici.
La sua azione vagotonica sulla frequenza cardiaca può causare bradicardia e blocco atrioventricolare. Questo effetto può risultare particolarmente rilevante nei pazienti con "sindrome del nodo del seno" o con altri disturbi della conduzione cardiaca o in quelli che fanno uso di farmaci
che riducono la frequenza cardiaca come la digitale e i beta-bloccanti.
Possedendo una chiara attività colinomimetica, il farmaco può determinare un aumento del rilasciamento muscolare simile a quello indotto dalla succinilcolina, nel corso dell'anestesia.

Interazioni
Come con tutti i colinomimetici, è possibile una interazione farmacodinamica con i farmaci che riducono la frequenza cardiaca (es. digitale e beta-bloccanti) e con gli anestetici di tipo succinilcolinico.
In caso di somministrazione contemporanea con farmaci che inibiscono il sistema enzimatico citocromo P450 (es. ketoconazolo, eritromicina, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, ritonavir), si ha un aumento della biodisponibilità della galantamina (dal 12 al 40%) e, di conseguenza, vi può essere una aumentata incidenza di effetti indesiderati di tipo colinergico, soprattutto nausea e vomito. In questi casi, sulla base della tollerabilità, può essere presa in considerazione una riduzione della dose di mantenimento.

Dosaggio e modalità di somministrazione
La dose iniziale raccomandata di galantamina è di 8 mg/die in due somministrazioni; se tollerata, viene raddoppiata a 16 mg/die dopo 4 settimane e, dopo ulteriori 4 settimane, portata alla dose di mantenimento di 24 mg/die, in due somministrazioni, a colazione e cena. L'assunzione col cibo ne migliora la tollerabilità. Dopo una interruzione del trattamento, la eventuale riassunzione del farmaco deve avvenire con le stesse modalità.
Nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (punteggio Child-Plugh <9) il trattamento deve iniziare al dosaggio di 4 mg/die, in un'unica somministrazione al mattino, per almeno una settimana. Successivamente, si deve passare a 4 mg due volte al giorno per altre 4 settimane. In questi pazienti la dose giornaliera non deve superare gli 8 mg due volte al giorno.

Costo
Il costo di un trattamento mensile con galantamina e di circa 300.000 lire, sostanzialmente equiparabile a quello degli altri inibitori dell'acetilcolinesterasi.

Data di redazione 08/2001