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Classe A del PTN
Indicazioni approvate: Trattamento del diabete mellito
Proprietà farmacologiche
L'insulina aspart è il secondo analogo sintetico dell'insulina umana, dopo l'insulina lispro. Viene preparata col metodo del DNA ricombinante, utilizzando un ceppo modificato di Saccaromyces cerevisiae. Differisce dall'insulina endogena (e da quella umana utilizzata in terapia) per la sostituzione con l'acido aspartico della prolina in posizione 28 sulla catena B. La modificazione nella sequenza degli aminoacidi dà origine ad una insulina assorbita più rapidamente dopo somministrazione sottocutanea, ma con proprietà biologiche simili, dal momento che la posizione B28 non interagisce direttamente col recettore tessutale per l'insulina. L'insulina aspart ha perciò le stesse proprietà fisiologiche dell'insulina umana, stessa potenza e una azione ipoglicemizzante simile, ma con una più rapida comparsa dell'effetto e una più breve durata d'azione1,2.
L'insulina umana regolare attualmente in commercio forma nel flacone degli aggregati esamerici. Dopo somministrazione sottocutanea questi esameri si devono dissociare in dimeri e poi in monomeri prima di entrare in circolazione. Il tempo necessario per questa dissociazione si riflette nella latenza della comparsa dell'azione ipoglicemizzante. L'insulina aspart ha una minore tendenza a formare esameri e, soprattutto, dopo la somministrazione si scinde rapidamente in dimeri e monomeri a causa della forza repulsiva esercitata dalla carica negativa dell'acido aspartico che sostituisce la prolina (neutra).
L'insulina aspart raggiunge una concentrazione plasmatica di picco doppia rispetto all'insulina umana e in metà tempo (mediamente 40-60 minuti vs. 80-120 per l'insulina umana normale); l'effetto ipoglicemizzante massimo è perciò più precoce rispetto all'insulina umana normale. Infine, le concentrazioni sieriche diminuiscono più rapidamente per tornare ai valori di base in 4-6 ore.
Il vantaggio di questo analogo dell'insulina consisterebbe quindi, come per la lispro, in un miglior profilo farmacocinetico: l'insulina aspart può essere somministrata immediatamente prima del pasto, esercitando il suo effetto ipoglicemizzante in concomitanza con l'assunzione di cibo, mentre la sua breve durata d'azione minimizzerebbe il rischio di comparsa di ipoglicemia.
Come per tutte le insuline, l'assorbimento è maggiore quando viene somministrata nella regione addominale rispetto al muscolo deltoide o alla coscia3.
In uno studio condotto su bambini e adolescenti, l'insulina aspart ha manifestato lo stesso profilo farmacocinetico degli adulti4.
Al momento, un unico studio comparativo con l'insulina lispro (in cieco singolo su 14 pazienti) si è limitato a confrontare il profilo cinetico delle due insuline, evidenziando una comparsa d'azione leggermente più rapida per la lispro, una più precoce concentrazione massima di picco e una altrettanto più rapida eliminazione rispetto all'aspart5.
Efficacia clinica
Diabete di tipo 1
L'insulina aspart, somministrata immediatamente prima dei pasti, è stata confrontata con insulina umana normale, somministrata 30 minuti prima del pasto, in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, cross over, della durata di 8 settimane (4+4) in 90 pazienti con diabete di tipo 1 il cui trattamento prevedeva anche la somministrazione di insulina NPH6. L'oscillazione della glicemia al di fuori di un range predefinito (71-125 mg/dl) è risultata inferiore con l'insulina aspart (22% in meno) ma, complessivamente, il controllo della glicemia, valutato in base fruttosamina sierica, non è risultato diverso fra i due trattamenti.
I due studi più ampi, entrambi randomizzati e in aperto, hanno confrontato la somministrazione di insulina aspart somministrata immediatamente prima dei pasti e insulina umana normale somministrata 30 minuti prima del pasto (mantenendo come trattamento insulinico di base l'insulina NPH). L'efficacia è stata valutata attraverso autorilevazioni della glicemia e la misurazione del valore dell'emoglobina A1c, il parametro che fornisce una indicazione del controllo diabetico sul lungo termine e che si correla con le complicanze tardive del diabete. Il primo studio7 della durata di sei mesi, ha arruolato 1.070 pazienti. Nel gruppo trattato con insulina aspart il valore medio dell'emoglobina A1c è risultato leggermente inferiore (0,12%) rispetto a quello dei pazienti trattati con insulina normale. Il secondo studio8 ha arruolato 882 pazienti trattati per sei mesi con una estensione (riguardante 494 pazienti appartenenti al gruppo trattato con l'insulina aspart e 220 pazienti del gruppo trattato con insulina normale) per altri 6 mesi di trattamento. La differenza nei valori di emoglobina A1c è risultata dello 0,15% a 6 mesi e dello 0,13% a 12 mesi. In entrambi gli studi, l'insulina aspart ha consentito un migliore controllo della glicemia postprandiale, ma, complessivamente, le oscillazioni della glicemia nell'arco della giornata non sono risultate diverse fra i due gruppi di pazienti.
Diabete di tipo 2
Nel diabete di tipo 2 l'insulina aspart è stata confrontata con l'insulina umana normale in uno studio in aperto dal disegno simile ai precedenti. Alla fine dei 6 mesi previsti non vi sono state differenze nei valori dell'emoglobina glicosilata9.
I pazienti in trattamento con l'insulina aspart hanno manifestato un maggior grado di soddisfazione per la maggiore flessibilità che consente una più ampia libertà nelle attività quotidiane rispetto all'insulina umana normale. L'attendibilità dei dati che emergono dagli studi in aperto condotti sia nel diabete di tipo 1 che di tipo 2 è tuttavia limitata.
Effetti indesiderati e avvertenze
Gli effetti biologici dell'insulina aspart sono simili a quelli dell'insulina umana normale; lo stesso vale per le reazioni avverse e per l'impiego in gravidanza (pur essendo al momento disponibili solo studi su animali). Complessivamente, negli studi condotti la frequenza e il tipo di effetti indesiderati sono stati gli stessi nei pazienti trattati con insulina aspart e insulina normale. Nei pazienti con diabete di tipo 1, la frequenza degli episodi ipoglicemici è risultata complessivamente la stessa. In uno dei due studi in aperto7 è stato riportato un minor numero di crisi ipoglicemiche maggiori (quelle cioè che richiedono un aiuto esterno); nell'altro8, alla fine dei primi 6 mesi è stata riportata una minore frequenza di crisi ipoglicemiche maggiori notturne ma la differenza si è annullata alla fine dei 12 mesi. Nei pazienti con diabete non insulino-dipendente l'insulina aspart non ha modificato la frequenza dell'ipoglicemia.
Per ciò che concerne l'immunogenicità, i dati disponibili indicano che l'incidenza di reazioni allergiche locali o sistemiche indotte dall'insulina aspart è simile a quella indotta dell'insulina umana solubile.
Dosaggio e modalità di somministrazione
L'insulina aspart è equipotente all'insulina umana solubile: un'unità dell'una corrisponde ad un'unità dell'altra; il dosaggio iniziale è perciò lo stesso dell'insulina umana regolare, ma possono rendersi necessari lievi aggiustamenti. Anche per questa insulina, disponibile in tubofiale e in penne pre-riempite monouso (Novolet) da 100 U/ml, il dosaggio deve essere personalizzato in base al peso corporeo, al livello di attività fisica e alla programmazione dei pasti.
Costo
Il costo, a parità di confezione, è simile a quello dell'insulina umana normale (es. Actrapid 3 ml penfill e Novolet)
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Bibliografia
1. Setter MS et al. Insulin aspart: a new rapid-acting insulin analog. Pharmacotherapy 2000; 34:1423-1431.
2. Simpson KL. Insulin aspart. Drugs 1999; 57: 759.
3. Mudaliar SR. Insulin aspart (B28 Asp-Insulin): a fast-acting analog of human insulin. Diabetes Care 1999;22:1501-6.
4. Mortensen HB. Rapid appearance and onset of action of insulin aspart in paediatric subjects with type 1 diabetes. Eur J Pediatr 2000; 159: 483-8.
5. Hedman CA et al. Direct comparison of insulin lispro and aspart show small differences in plasma insulin profiles after subcutaneous injection in type 1 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 1120-1.
6. Home PD al. Improved glycemic control with insulin aspart: a multicenter randomised double blind crossover trial in type 1 diabetic patients. Diabetes Care 1998; 21:1904.
7. Home PD et al. Insulin aspart vs. human insulin in the management of long term blood glucose control in type 1 diabetes mellitus: a randomised controlled trial. Diabet Med 2000; 17: 762-770.
8. Raskin P et al. Use of insulin aspart, a fast acting insulin analog, as mealtime insulin in the management of patients with in type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 583-588.
9. Raskin P et al. Human insulin analog (insulin aspart) is comparable to human insulin in type 2 diabetes. (abstract). Diabetes 1999; 48(supp 1) A355.
1. Setter MS et al. Insulin aspart: a new rapid-acting insulin analog. Pharmacotherapy 2000; 34:1423-1431.
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Data di redazione 06/2001