Bupropione per la disassuefazione al fumo

Zyban          Glaxo Wellcome

Proprietà farmacologiche
Il bupropione è un antidepressivo proposto nella terapia di disassuefazione dal fumo. Il farmaco inibisce la ricaptazione neuronale e potenzia gli effetti della noradrenalina e della dopamina. Non si sa in che modo il bupropione favorisca la capacità dei pazienti di astenersi dal fumo. E’ probabile che siano coinvolti i meccanismi noradrenergici e dopaminergici: la dopamina è stata associata agli effetti piacevoli delle sostanze che provocano dipendenza, mentre l'’aumentata disponibilità della noradrenalina potrebbe attenuare i sintomi da astinenza.
Dopo somministrazione orale, il bupropione viene ben assorbito, ma subisce una elevata metabolizzazione di primo passaggio epatico. Alcuni metaboliti sono farmacologicamente attivi e hanno una emivita plasmatica più lunga (20-30 ore) di quella del farmaco originario (14 ore). I metaboliti attivi vengono ulteriormente metabolizzati a composti inattivi ed eliminati con le urine; meno dell’1% di bupropione viene escreto immodificato. Nei pazienti con insufficienza epatica o renale e negli anziani, l’aumento delle concentrazioni del farmaco e/o dei suoi metaboliti richiede una riduzione del dosaggio.
Il bupropione attraversa la placenta e passa nel latte materno.

Efficacia clinica
Diversi studi clinici di grandi dimensioni hanno valutato l'efficacia del bupropione nella disassuefazione dalla dipendenza dal fumo di tabacco. L'efficacia del bupropione al dosaggio di 150 mg o 300 mg/die è stata valutata in confronto al placebo o ai cerotti transdermici alla nicotina (solo il dosaggio più alto di bupropione) in studi della durata di 7-9 settimane, in cui erano stati arruolati pazienti che fumavano abitualmente 15 o più sigarette al giorno e con una forte motivazione a smettere. Il bupropione si è rivelato superiore al placebo e alla nicotina transdermica nel mantenere l'astensione da fumo a 4 e 7 settimane dall'inizio del trattamento e, sia a 6 mesi che a 1 anno, le percentuali di astensione da fumo sono risultate significativamente superiori nel gruppo trattato con bupropione rispetto ai gruppi che avevano ricevuto il placebo o la nicotina transdermica (a 6 mesi: 11% con bupropione , 2% con nicotina transdermica, 3% con placebo; a 12 mesi: 10% con bupropione, 2% con nicotina transdermica, 1% con placebo). Il dosaggio di 300 mg/die è rivelato più efficace, rispetto al placebo, sia a breve che a lungo termine. In uno studio l'associazione tra bupropione e nicotina transdermica si è rivelata superiore alla sola nicotina transdermica nell'indurre l'astensione dal fumo ma tale dato non è stato confermato in un secondo studio. L'analisi dei risultati indica che l'efficacia del bupropione è indipendente da paramentri quali la razza, l'età, il sesso, una storia passata di depressione o alcolismo, il grado di dipendenza da nicotina. I risultati di 2 metanalisi concordano con quelli dei singoli studi nel dimostrare che il bupropione è più efficace del placebo ed efficace almeno quanto la terapia sostitutiva con nicotina nell'aiutare i pazienti a smettere di fumare.
Uno studio ha valutato la percentuale di astensione da fumo a 52, 78 e 104 settimane, in forti fumatori (> o = 15 sigarette/die) che avevano in precedenza risposto ad un trattamento con bupropione 300 mg/die della durata di 7 settimane e che, successivamente sono stati randomizzati a bupropione o placebo per 45 settimane. A 52 settimane la percentuale di astinenza è risultata più alta col bupropione, ma a 78 e 104 settimane non vi era una differenza significativa tra i due trattamenti.
Non è noto come il bupropione si rapporti con altri antidepressivi (in modo particolare nortriptilina, e fluoxetina) dimostratisi anch’essi in grado di migliorare il tasso di astinenza dal fumo. Non è chiaro neppure se questo effetto sia specifico di ogni farmaco o sia un effetto di classe. L’utilità della clonidina (per via orale e transdermica) nella terapia di dissasuefazione dal fumo (+9% in termini assoluti rispetto al placebo contro il 12,5% del bupropione) è limitata dai fastidiosi effetti indesiderati (secchezza della bocca, ipotensione posturale, vertigini, sedazione).

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono insonnia (oltre 31% dei pazienti) e secchezza della bocca (11%). Una incidenza inferiore hanno agitazione, cefalea, ansia, tremore e disturbi gastrointestinali (nausea e vomito). Sono stati segnalati alcuni casi di reazioni anafilattoidi caratterizzate da prurito, orticaria, angioedema e broncospasmo, oltreché artralgia, mialgia, febbre e altri sintomi associabili a ipersensibilità ritardata (malattia da siero).
L’uso del bupropione come antidepressivo ha provocato la comparsa di crisi epilettiche. Il rischio di convulsioni risulta dose-dipendente; alla dose di 300 mg al giorno l’incidenza di convulsioni è stimabile intorno allo 0,1%. Le crisi si sono verificate con maggior frequenza con la forma a rapido rilascio (non in commercio in Italia) ed in presenza di altri fattori di rischio quali epilessia, disturbi alimentari (ad es. bulimia o anoressia nervosa). Negli studi che ne hanno valutato l’efficacia nella disassuefazione dal fumo non si sono, tuttavia, verificate crisi convulsive.
Sono stati segnalati diversi casi di ipoglicemia associati all'uso di bupropione; nella maggior parte delle segnalazioni i pazienti assumevano contemporaneamente insulina. Sono stati, inoltre, segnalati diversi casi di reazioni neuropsichiatriche conseguenti all'uso di bupropione in pazienti affetti da disturbi depressivi, quali ideazione di progetti suicidi e, molto raramente, comparsa di sindromi maniacali. In diversi Paesi (Canada, Australia e Gran Bretagna) sono stati segnalati eventi avversi fatali (eventi cardiovascolari, compresi casi di ischemia del miocardio e cerebrovascolari, inclusi alcuni casi di ictus) in pazienti che assumevano il farmaco. Tuttavia non è stato dimostrato un nesso causale certo tra l’evento e l’assunzione del bupropione.

Controindicazioni
Per l’aumentato rischio di convulsioni, il bupropione è controindicato nei pazienti epilettici o nei pazienti che presentano fattori predisponenti come quelli con storia pregressa o diagnosi attuale di anoressia nervosa o bulimia, con cirrosi epatica grave e in quelli con anamnesi positiva di disturbi bipolari.
Non deve essere inoltre impiegato nei pazienti che assumono anti-MAO (Parmodalin).

Avvertenze
Il bupropione deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di trauma cranico e negli alcolisti per il maggior rischio di convulsioni.
Nel caso in cui il bupropione venga usato in associazione alla nicotina transdermica è consigliabile un controllo periodico della pressione arteriosa per la possibile comparsa di ipertensione.

Dosaggio e modalità di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato mentre il paziente ancora fuma, fissando una data di sospensione del fumo entro le prime due settimane di trattamento, preferibilmente durante la 2^a (negli studi il giorno indice è stato l’8°). La dose iniziale raccomandata è di 150 mg da assumere una volta al giorno per i primi 3 giorni, da aumentare a 300 mg/die (150 mg x 2) dal 4° giorno. Nei pazienti con insufficienza renale o epatica e negli anziani, la dose giornaliera non deve superare i 150 mg. Il trattamento deve proseguire per 7-9 settimane.

Interazioni
Il rischio di crisi epilettiche è aumentato in caso di assunzione contemporanea di farmaci in grado di abbassare la soglia convulsiva (es. antidepressivi, antipsicotici, teofillina, corticosteroidi).
Il bupropione e il suo principale metabolita sono inibitori dell’isoenzima CYP2D6: l’uso concomitante con farmaci metabolizzati da questo sistema enzimatico (antidepressivi, antipsicotici, beta-bloccanti), soprattutto se dotati di indice terapeutico ristretto [es. antiaritmici di classe 1C come ad esempio il propafenone (Rytmonorm) e la flecainide (Almarytm)] va valutato con attenzione; l’eventuale associazione richiede una riduzione della dose del farmaco in uso.
La carbamazepina (Tegretol) essendo un induttore degli enzimi epatici può modificare i livelli plasmatici del bupropione.
Nei pazienti in trattamento con levodopa (Madopar, Sinemet) viene segnalata una aumentata incidenza di effetti indesiderati (irrequietezza, tremori, nausea, vomito).

Costi
Una confezioni di bupropione (100 compresse) è sufficiente per un trattamento minimo di 7 settimane e ha un costo di 180,00 euro. Un trattamento di 7 settimane con nicotina transdermica ha un costo di circa 154,00 euro (cerotto da 21 mg/24 ore-Nicotinell 30).