Antagonisti del tumor necrosis factor

L'artrite reumatoide è un'affezione grave^1-4. Può esordire sin dall'età infantile e nel suo decorso cronico e spesso progressivo provoca danni a volte irreversibili all'apparato osteoarticolare con conseguente severa disabilità. La patogenesi è sconosciuta e le armi terapeutiche in nostro possesso sono poche e poco efficaci.
I farmaci disponibili possono essere suddivisi in due gruppi: farmaci sintomatici analgesici-antiinfiammatori (FANS) e farmaci "modificanti la malattia" o "di fondo" (DMARDs) che hanno lo scopo di cercare di arrestare la progressione della malattia e/o ridurre i danni articolari da essa provocati. I primi, per definizione, sono solo dei sintomatici, di efficacia spesso limitata e gravati da una potenziale tossicità (apparato gastrointestinale, rene, cute) che non può essere trascurata. Tra di essi vanno probabilmente inclusi anche i corticosteroidi (prednisone ed analoghi) anche se da taluni ritenuti assimilabili ai farmaci "di fondo". Questi ultimi, pur numerosi (sali d'oro, penicillamina, azatioprina, idrossiclorochina, salazopirina, methotrexate, ciclosporina) non sono purtroppo sempre efficaci nel controllare i sintomi della malattia (dolore e impotenza funzionale) mentre vi sono grossi dubbi sul fatto che siano veramente in grado di interferire positivamente sull'evoluzione della malattia^5,6. Per di più la loro tollerabilità nel lungo termine risulta scarsa e costringe spesso il paziente ad interrompere il trattamento⁷. Perciò l'annuncio di nuovi farmaci potenzialmente utili nel trattamento di questa grave malattia è stato accolto con grande entusiasmo: trattasi degli antagonisti del "tumor necrosis factor" (TNF).
Il TNF è una citochina proinfiammatoria prodotta in modo prevalente da monociti e macrofagi attivati. Numerosi sono ormai i dati sperimentali che indicano come detta citochina eserciti sicuramente un ruolo rilevante nel determinare il quadro clinico dell'artrite reumatoide, risultando probabilmente responsabile sia della flogosi che della distruzione della cartilagine articolare e del rimaneggiamento osseo.
Ecco perché il TNF-alfa, capace di indurre proliferazione dei sinoviociti ed aumentare la produzione di prostaglandine, metalloproteinasi e citochine viene considerato bersaglio ideale per l'immunoterapia specifica dell'artrite reumatoide^8,9. Esistono due antagonisti del TNF: l'infliximab (Remicade, Schering-Plough), un anticorpo monoclonale chimerico umano/murino anti-TNF-alfa¹⁰ e l'etanercept (Enbrel Wyeth-Ayerst), una versione ricombinante del recettore umano solubile p75 del TNF-alfa legato alla porzione Fc dell'immunoglobulina umana IgG¹¹. Entrambi prevengono il legame del TNF ai recettori specifici della superficie cellulare inibendone l'attività biologica.
Dati sempre più convincenti indicano che gli inibitori del TNF-alfa sono utili nel controllo delle riacutizzazioni dell'artrite reumatoide e nel trattamento a medio termine di tale malattia.
L'etanercept è stato approvato dalla FDA nel 1998 per il trattamento dell'artrite reumatoide refrattaria dell'adulto mentre l'infliximab è stato approvato per il morbo di Crohn refrattario ad altre terapie. Scopo dell'articolo è quello di illustrare i dati clinici a nostra disposizione e di fornire una obiettiva informazione, sia pur preliminare, su una terapia potenzialmente utile nell'artrite reumatoide, patologia "orfana" di farmaci realmente efficaci.
Attorno a questi farmaci si è creata una attesa straordinaria che ha portato i pazienti stessi a richiedere al medico il "nuovo farmaco che fa guarire l'artrite reumatoide". Tale attesa va però ricondotta nell'ambito di una valutazione obiettiva dei dati sperimentali e clinici sino ad oggi disponibili.

L'infliximab nell'artrite reumatoide
Tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati eseguiti su circa 600 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva e refrattaria (definita tale a seguito del fallimento con il trattamento di almeno un DMARD) hanno dimostrato la superiorità dell'infliximab rispetto al placebo sia in monoterapia che in associazione.
Il primo studio ha evidenziato che una singola infusione endovena di infliximab alla dose di 1 o 10 mg/kg determina una evidente e rapida riduzione dell'attività di malattia, sebbene la dose maggiore risulti più efficace (Tabella 1); purtroppo la durata della risposta al farmaco, variabile da 1 a 9 settimane, diminuisce dopo ripetute infusioni¹². Poiché la riduzione dell'efficacia sembra correlata alla comparsa di anticorpi antichimerici, è stato eseguito successivamente un altro lavoro che ha confrontato l'infliximab, il methotrexate e la loro associazione allo scopo di valutare se con l'aggiunta dell'antimetabolita, riducendo l'immunogenicità dell'anticorpo, i risultati fossero superiori rispetto alla monoterapia¹³. Lo studio, effettuato su 101 pazienti affetti da artrite reumatoide attiva nonostante basse dosi di methotrexate, ha dimostrato l'efficacia dell'infliximab alle dosi di 3 o 10 mg/kg e la superiorità dell'associazione rispetto alla monoterapia. Inoltre ha evidenziato che dopo la sospensione dell'infliximab alla quattordicesima settimana, solamente i pazienti che ricevevano concomitante methotrexate mantenevano una risposta duratura fino alla ventiseiesima settimana¹³ (Tabella 2).
L'ATTRACT, il più recente e ampio studio sull'infliximab, ha confermato tali dati. 428 pazienti con artrite reumatoide attiva e refrattaria di lunga durata (media 8,4 anni) sono stati randomizzati a ricevere methotrexate da solo o in associazione all'infliximab a varie posologie per un periodo di 30 settimane¹⁴. Al termine dello studio tutti i gruppi che avevano ricevuto l'infliximab, indipendentemente dalla dose, mostravano una migliore risposta nei confronti del methotrexate (miglioramento del 20% dell'attività di malattia secondo i criteri ACR¹⁵rispettivamente 50-58% e 20%, p< 0,001) (Tabella 3). Inoltre la dose di 3 mg/kg ogni 8 settimane di infliximab era efficace quanto 3 mg/kg ogni 4 settimane e 10 mg/kg ogni 4 o 8 settimane. Nell'ATTRACT le risposte sono state rapide e durature, suggerendo che anticorpi contro l'infliximab, quando il farmaco viene associato al methotrexate, se si verificano non si manifestano clinicamente.

L'etanercept nell'artrite reumatoide
Alcuni studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo hanno dimostrato che nell'artrite reumatoide attiva e refrattaria l'etanercept ha efficacia clinica superiore al placebo nel migliorare l'attività di malattia (miglioramento del 20, 50 e 70% dell'attività di malattia secondo i criteri ACR¹⁵).
Il primo di questi studi ha randomizzato180 pazienti a ricevere etanercept alle dosi di 0.25, 2 e 16 mg/m² o placebo sottocute due volte alla settimana per 3 mesi; tutte le dosi del farmaco sono risultate più efficaci del placebo (in particolare la dose più alta) nel migliorare l'attività di malattia¹⁶ (Tabella 4).
Il successivo lavoro, eseguito su 234 pazienti utilizzando uno schema più semplice per un più lungo periodo di tempo (etanercept a dosi fisse di 25 e 10 mg sottocute 2 volte alla settimana per 6 mesi), ha confermato la superiorità dell'etanercept rispetto al placebo¹⁷ (Tabella 5).
Sulla base dei risultati ottenuti è stato condotto un ulteriore studio a lungo termine (6 mesi) in 89 pazienti affetti da artrite reumatoide attiva nonostante terapia con methotrexate. La combinazione methotrexate (12,5-25 mg alla settimana) ed etanercept (25 mg 2 volte alla settimana) è risultata più efficace rispetto al placebo, determinando un significativo miglioramento dell'attività di malattia dopo 3 e 6 mesi di trattamento (valutazione secondo i criteri ACR, (Tabella 6) senza aumentare gli effetti indesiderati¹⁸.
Risultati analoghi sono stati osservati nell'artrite reumatoide giovanile poliarticolare e refrattaria. Uno studio in aperto non cieco ha arruolato 69 pazienti, di età compresa tra 4 e 17 anni, a ricevere etanercept alla dose di 0,4 mg/kg sottocute 2 volte alla settimana per 3 mesi, mostrando un considerevole miglioramento dell'attività di malattia nel 74% dei casi (Tabella 7). I 51 pazienti che avevano trovato beneficio dall'anti-TNF-alfa sono stati successivamente inclusi in uno studio doppio cieco e randomizzati a proseguire l'etanercept alla stessa posologia per altri 4 mesi o ricevere placebo; l'81% dei pazienti che assumeva placebo ha sospeso lo studio per riacutizzazione della malattia rispetto al 28% dei pazienti trattati con etanercept (p = 0.003). Il tempo medio di riacutizzazione era di 28 giorni per il placebo e maggiore di 116 per l'etanercept (p <0.001)¹⁹ (Tabella 8).
Volendo sintetizzare i risultati ottenuti con i due farmaci si può dire che l'efficacia sintomatica (cioè sull'attività di malattia) appare ben documentata, anche se di entità variabile e maggiore quando usati in combinazione con il methotrexate, mentre rimane ancora da documentare la capacità di inibire il processo che porta alla grave compromissione articolare.

Effetti indesiderati
Pur con i grossi limiti derivanti dal modesto numero di pazienti trattati e la relativamente breve esposizione al farmaco, possiamo affermare che entrambi i farmaci sembrano ben tollerati.

Infliximab
Il profilo di tossicità dell'infliximab è accettabile, ed i dati sulla sua sicurezza a 6 mesi sono rassicuranti. Nei pazienti affetti da artrite reumatoide sono stati descritti casi di reazioni da ipersensibilità, generalmente lievi e transitorie, soprattutto con la prima infusione del farmaco¹⁴. L'effetto indesiderato più frequente è stato la comparsa di infezioni, in particolare a carico delle vie respiratorie superiori, seguito da cefalea, disturbi gastrointestinali (diarrea, dolore addominale e nausea) e rash cutaneo¹⁴.
Nell'ATTRACT (studio di maggior potenza), analogamente a quanto accaduto nei precedenti studi^12,13, la percentuale di sospensione del farmaco in esame per la comparsa di effetti indesiderati e l'insorgenza di qualsiasi altro evento, infettivo o non, grave (che abbia cioè richiesto l'ospedalizzazione o abbia messo in pericolo la vita del paziente) è risultata simile al placebo (rispettivamente 3-7% vs 8%, 1-6% vs 6%, 9-13% vs 16%)¹⁴. L'infliximab è capace di indurre anticorpi umani antichimerici, ritenuti responsabili della ridotta attività dopo ripetute somministrazioni, ed anticorpi autoimmuni¹⁴. In particolare nell'ATTRACT, il 16% dei pazienti trattati con infliximab ha sviluppato anticorpi anti-dsDNA durante le 30 settimane dello studio, ma i livelli sierici sono risultati generalmente bassi e solo raramente hanno provocato complicanze significative dal punto di vista clinico¹⁴. Lupus farmaco-indotto, senza danno d'organo, si è verificato in meno dello 0,5% dei soggetti trattati con infliximab. 
Mancano dati circa il suo uso in gravidanza e durante l'allattamento²⁰.
Non sono note interazioni farmacologiche²⁰.

Etanercept
L'etanercept, durante gli studi clinici eseguiti su pazienti affetti da artrite reumatoide è stato ben tollerato; la percentuale di sospensione del farmaco in esame per la comparsa di effetti indesiderati è risultata analoga a quella del placebo^17-19. Il più frequente effetto indesiderato è risultato essere una reazione cutanea nella sede di iniezione (etanercept 42-49% vs placebo 7-13%, p<0.001)^17,18. Inoltre vi è descrizione di fatti infettivi ma con una percentuale analoga al placebo, sebbene l'interessamento infettivo delle vie aeree superiori sia risultato più elevato con l'etanercept^17,18.
Il farmaco sembra capace di indurre autoanticorpi sebbene non siano riportati casi di malattie autoimmuni; inoltre sono stati rilevati anticorpi antietanercept non neutralizzanti ²¹. Comunque, l'etanercept è controindicato in pazienti con processi infettivi in atto ed andrebbe sospeso in caso di un'infezione durante il trattamento.
Analogamente a quanto detto per l'infliximab, non vi sono dati circa l'uso dell'etanercept in gravidanza e durante l'allattamento²¹ né sono note interazioni farmacologiche.

Dosaggio e costo
Gli inibitori del TNF-alfa vengono entrambi somministrati per via parenterale; l'infliximab alla posologia di 3 mg/kg per via endovenosa ogni 8 settimane¹³ e l'etanercept alla dose di 25 mg sottocute due volte alla settimana^16-18.
Negli USA il costo di un trattamento di sei mesi con l'infliximab per un paziente di 60 kg è circa 3.500 dollari, mentre con l'etanercept è circa 6.300 dollari²².

Conclusioni
I vari farmaci disponibili per l'artrite reumatoide sono purtroppo deludenti; anche il methotrexate, farmaco di fondo tra i più efficaci, non sembra capace di arrestare il processo erosivo. Con l'introduzione degli antagonisti del TNF-alfa, infliximab ed etanercept, i medici hanno a disposizione una terapia alternativa, che dovrebbe avere come obiettivo un aspetto specifico del processo patologico che è alla base dell'artrite reumatoide, con la speranza non solo di ottenere un miglior controllo della malattia ma anche di comprenderne meglio la patogenesi. I risultati favorevoli riportati nei lavori sinora pubblicati (sia in monoterapia che in associazione al methotrexate) giustificano un moderato ottimismo verso questa nuova classe di farmaci, seppure la brevità degli studi e la scarsa numerosità dei pazienti studiati consentano di trarre solo conclusioni preliminari. Resta infatti da accertare se l'inibizione del TNF-alfa possa realmente rallentare/prevenire la distruzione articolare o abbia solamente un'azione sintomatica e se la soppressione di questa citochina (che svolge un ruolo importante anche nelle difese dell'ospite contro le infezioni e probabilmente contro il cancro) sia gravata da una maggior incidenza di infezioni opportuniste, neoplasie o malattie autoimmuni (con l'infliximab sono stati infatti descritti, seppur raramente, casi di LES). Inoltre l'elevato costo dei due farmaci, la loro somministrazione parenterale e, per quanto riguarda l'infliximab, la progressiva riduzione dell'attività dovuta alla comparsa di anticorpi antichimerici, costituiscono un limite di non secondaria importanza al loro uso. In base ai dati fino ad oggi disponibili i migliori candidati all'uso degli inibitori del TNF-alfa sembrano essere i pazienti adulti affetti da artrite reumatoide refrattaria in cui la terapia di fondo (incluso il methotrexate) è fallita. Va peraltro tenuto conto che l'associazione di uno dei due farmaci con il methotrexate sembra essere il trattamento più efficace.
Ancora completamente aperto è il problema dell'uso di tali farmaci nell'artrite reumatoide refrattaria giovanile.
Si deve perciò rimanere in attesa di ulteriori studi clinici di adeguata potenza e nel lungo termine che permettano una giusta collocazione dei due anti-TNF nella "piramide terapeutica" dell'artrite reumatoide, individuando non solo quali pazienti ne possono trarre maggior beneficio ed in quale fase della loro malattia, ma anche quali dosi, tempi di somministrazione, durata della terapia ed eventuali associazioni risultino ottimali.
Come per tutti i nuovi farmaci sarà comunque necessario un attento controllo dei pazienti trattati al fine di cogliere eventuali imprecisati effetti indesiderati.

Bibliografia
1. Pincus T et al. Prediction of long-term martality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures. Ann Intern Med 1994;120:26-34.
2. Wolfe F et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994; 37: 481-94.
3. Weinblatt ME et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N EngI J Med 1985;312: 818-22.
4. Felson DT et al. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis: results of two metaanalyses. Arthritis Rheum 1990;33: 1449-61.
5. The North American Rheumatoid Arthritis Disease Management Study Group. Selection of DMARD therapy in rheumatoid arthritis (abstract). Arthritis Rheum 1998; 41 Suppl 9: S269.
6. Tugwell P et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Indication, contraindications, efficacy, and safety. Ann Intern Med 1987; 107: 358-66.
7. Firestein GS, Zvaifler N. Anticytakine therapy in rheumataid arthritis. N Engl J Med 1997; 337: 195-7.
8. Dayer JM et al. Cachetin/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells, and dermal fibroblasts. J Exp Med 1985; 162: 2163-8.
9. Alvaro-Gracia JM et al. Cytokines in chronic inflammatory arthritis. V. Mutual antagonism between interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha on HLA-DR expression, proliferation, collagenase production, and granulocyte macrophage colony-stimulating factor production by rheumatoid arthritis synoviocytes. J Clin Invest;86: 1790-8.
10. Knight DM et al. Construction and initial characterisation of a mouse-human chimaeric anti-TNF antibody. Mol Immunol 1993; 30: 1443-53.
11. Dower SK et al. Human cytokine receptors. J Clin Immunol 1990; 10: 289-99.
12. Elliott MJ et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha (CA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344; 1105-1110.
13. Maini RN et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusion of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41: 1552-63.
14. Maini RN et al. For the ATTRACT Study Group. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor mono-clonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthitis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Lancet 1999; 354:1932-9.
15. Felson DT et al. The American College Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Rheum 1993; 36: 729-40.
16. Moreland LW et al. Treatment af rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 1997; 337: 141-7.
17. Moreland LW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: a randomized, contralled study. Ann InternMed 1999; 130: 478-86.
18. Weinblatt ME et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein, in patient with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999; 340: 253-9.
19. Lovell DJ et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;342: 763-811.
20. Furst DE et al. Access to disease modifying treatments for rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis1999;58(Suppl 1):129-130.
21. Jarvis B and Faulds D. Etanercept. A review of its use in rheumatoid arthritis. Drugs 1999; 57: 945-966.
22. Nuovi farmaci per l'artrite reumatoide. The Medical Letter 1999;XXVIII: 6-8

Informazioni sui Farmaci Anno 2000, n.3