Reboxetina

Edronax Pharmacia & Upjohn
Davedax Carlo Erba

Indicazioni approvate: Trattamento acuto della depressione/depressione maggiore e per il mantenimento del miglioramento clinico nei pazienti che inizialmente hanno risposto positivamente al trattamento.

Classe A del PTN.

Proprietà farmacologiche
La reboxetina è un composto non-triciclico, che inibisce selettivamente il reuptake della noradrenalina (o NARI). Legandosi al carrier specifico, la reboxetina blocca infatti la ricaptazione neuronale della noradrenalina, aumentandone così la concentrazione a livello del sistema nervoso centrale. Il farmaco non influenza il reuptake della serotonina e della dopamina e non presenta una apprezzabile affinità né per i recettori adrenergici e colinergici, né per quelli istaminergici.
Somministrata per via orale, la reboxetina viene assorbita rapidamente e raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche dopo circa 2 ore. Ha un esteso legame con le proteine plasmatiche (>90%) e una emivita di 13 ore. Dopo metabolizzazione epatica ad opera del sistema del citocromo P450, viene eliminata principalmente per via renale e fecale (16%). Nei pazienti che presentano una compromissione della funzione renale o epatica è necessario procedere ad una riduzione del dosaggio.

Efficacia clinica
A tutt’oggi gli studi pubblicati integralmente sono pressoché inesistenti. La maggior parte delle informazioni sulla efficacia clinica della reboxetina è reperibile, sotto forma di riassunti, nel dossier di documentazione fornito dalla ditta produttrice o in supplementi o atti di convegni.

Studi comparativi con placebo. I risultati di 3 studi clinici controllati verso placebo, realizzati su un totale di 776 pazienti e della durata di 6-8 settimane, vengono sintetizzati in una rassegna. In ogni studio, in doppio-cieco, randomizzato, per valutare l’efficacia del trattamento si sono utilizzate la scala di Hamilton per la depressione (HAMD) e quella relativa alle impressioni cliniche dei medici (CGI). L’end point è stato definito come percentuale di risposta al farmaco e/o come diminuzione media del punteggio totale nella scala HAMD. Le percentuali di risposta alla reboxetina (8-10 mg) sono state del 56-74%. Solo in due studi il miglioramento è risultato statisticamente superiore al placebo. In uno studio, 265 pazienti affetti da depressione maggiore, che avevano risposto ad una precedente somministrazione di reboxetina per 6 settimane, sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento col farmaco (8 mg/die) o con placebo per un anno o fino alla ricaduta, definita come aggravamento del 50% o più del punteggio totale HAMD. Dopo 12 mesi, le percentuali dei pazienti in remissione e di quelli recidivati risultavano rispettivamente del 78% e del 22% nel gruppo che assumeva reboxetina e del 45% e 56% in quello trattato con placebo. In un successivo studio, condotto su 283 pazienti affetti da da depressione maggiore, che avevano risposto ad una precedente somministrazione di reboxetina 8 mg/die per 6 settimane, sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento col farmaco (4 mg/die) o con placebo per un anno o fino alla ricaduta, definita come aggravamento del 50% o più del punteggio totale HAMD. I dati sono stati analizzati a 6 e 12 mesi, per valutare l’incidenza delle ricadute e il tempo intercorso tra l’inizio della terapia e la ricaduta. Trascorsi i primi 6 mesi, il 71% dei trattati non aveva avuto ricadute vs. il 40% dei pazienti che aveva ricevuto il placebo (p< o = 0,001). Dopo 12 mesi, le percentuali dei pazienti in remissione e di quelli recidivati risultavano rispettivamente dell’88% e del 12% nel gruppo che assumeva reboxetina e del 59% e 41% in quello trattato con placebo. L’analisi dei dati non ha, tuttavia, tenuto conto dei pazienti che hanno abbandonato lo studio: 64 nel gruppo trattato con reboxetina e 75 nel gruppo che riceveva il placebo. I motivi di abbandono sono stati la comparsa di eventi avversi (6 pazienti che assumevano reboxetina e 2 che assumevano il placebo) o la mancanza di efficacia (17 pazienti che assumevano reboxetina e 36 che assumevano il placebo).

Studi comparativi coi triciclici. Uno studio ha confrontato reboxetina (4-8 mg/die) con desipramina (100-200 mg/die) e placebo in 258 pazienti ospedalizzati. Un beneficio significativo è emerso al 10° giorno per la reboxetina e al 14° per la desipramina. Dopo 4 settimane, la valutazione della frequenza di responders ha mostrato una superiorità della reboxetina (60%), ma non della desipramina (46%) rispetto al placebo (36%). I valori medi di tutte la scale utilizzate hanno rilevato una differenza significativa dei due farmaci sul placebo.
In un altro studio, la reboxetina (4-10 mg/die) è risultata efficace quanto l’imipramina (150-200 mg/die) in 256 pazienti. Al termine delle 6 settimane di trattamento, non sono emerse differenze significative nella riduzione media dei punteggi nella scala di Hamilton e in quella di Montgomery-Asberg (MADRS) per la depressione, anche se la percentuale di responders è stata superiore nel gruppo trattato con reboxetina (68%) rispetto a quello trattato con imipramina (56%).

Studi comparativi con SSRI. In due studi della durata di 8 settimane effettuati su un totale di 549 pazienti, reboxetina (4-10 mg/die) e fluoxetina (20-40 mg/die) si sono dimostrate sovrapponibili secondo i criteri HAMD, MADRS e CGI. Nei due studi è stato utilizzato anche un questionario di autovalutazione dell’adattamento sociale del paziente creato dalla ditta produttrice [SASS (Social Adaptation Self-evaluation Scale)]. La scala, validata su un campione di 4.000 soggetti sani, comprendeva 20 domande e approfondiva gli aspetti legati al lavoro e al tempo libero, alle relazioni familiari ed extra-familiari, agli interessi culturali, al grado di soddisfazione nei diversi ruoli e alla percezione della capacità di gestire e controllare le condizioni dell’ambiente circostante. Il miglioramento medio ottenuto con reboxetina è risultato sovrapponibile a quello osservato con fluoxetina e significativamente superiore a quello osservato con placebo.

Effetti indesiderati e controindicazioni
A dispetto della scarsa affinità per i recettori colinergici, gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati secchezza della bocca (27%), stitichezza (17%), insonnia (14%) e aumento della sudorazione (14%). Questi disturbi hanno avuto una incidenza significativamente superiore a quella del placebo, ma inferiore a quella dei triciclici di confronto. Nel 10% dei pazienti di sesso maschile è comparsa difficoltà nell’iniziare la minzione e, occasionalmente, ritenzione urinaria. Altri effetti indesiderati comprendono ipotensione e tachicardia (con una incidenza inferiore a quella dei triciclici) e impotenza.
Rispetto alla fluoxetina, gli effetti indesiderati hanno avuto una frequenza totale analoga, ma con la fluoxetina sono risultati più numerosi i disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea), mentre con la reboxetina quelli a carico del sistema nervoso autonomo e l’ipotensione.
Mancano dati di sicurezza e di efficacia negli anziani e nelle donne in gravidanza o allattamento, ragione per cui in questo gruppo di pazienti la reboxetina non va impiegata.

Interazioni
In vitro, la reboxetina non influenza il sistema enzimatico dei citocromi e questo fa supporre che non vada ad interagire con altri farmaci somministrati contemporaneamente. I dati clinici sono però limitati. La ditta produttrice sconsiglia di impiegarla insieme a farmaci inibitori enzimatici quali gli antimicotici azolici e alcuni macrolidi, e raccomanda di impiegarla con cautela insieme a farmaci metabolizzati dall’isoenzima CYP3A4 come gli antiaritmici e gli antipsicotici.
In volontari sani la reboxetina non ha potenziato gli effetti sedativi centrali del’alcool.

Dosaggio
La dose raccomandata è di 4 mg due volte al giorno, eventualmente da aumentare a 10 mg al giorno in caso di risposta clinica incompleta. La dose massima giornaliera è di 12 mg.

Costo
Un mese di trattamento con reboxetina (8 mg/die) ha un costo di 29,29 euro. Un analogo trattamento con imipramina (Tofranil, 150 mg/die) ha un costo di 12,64 euro, con fluoxetina (Prozac, 20 mg/die) di 24,75 euro.

Bibliografia
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Data di redazione 07/2003