Paroxetina

La paroxetina è un inibitore selettivo del reuptake pre-sinaptico della serotonina. Ne consegue un aumento delle concentrazioni di serotonina disponibile per l'interazione con i recettori post-sinaptici.
Dopo somministrazione orale, la paroxetina viene ben assorbita, indipendentemente dalla presenza di cibo nello stomaco o dall'assunzione di antiacidi. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 5-6 ore dall'assunzione e l'emivita è di 22 ore circa. Approssimativamente il 95% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Lo steady-state viene raggiunto dopo 7-14 giorni di sommnistrazione. La paroxetina viene metabolizzata a livello epatico dal sistema del citocromo P450, principalmente dall'isoenzima CYP2D6, a metaboliti inattivi che poi vengono eliminati sotto forma di glucuro-coniugati e solfati. Circa il 64% di una dose viene eliminata con le urine e il 36% con le feci; meno del 2% del farmaco viene escreto in forma immodificata. Nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica, l'emivita e le concentrazioni plasmatiche del farmaco risultano aumentate. La paroxetina compare nel latte materno.

La paroxetina a dosaggi compresi tra 10 e 50 mg/die si è rivelata significativamente superiore al placebo in uno studio multicentrico della durata di 6 settimane condotto su un totale di 336 pazienti con un punteggio sulla scala HDRS > o = 18. Si è notata una differenza significativa tra i pazienti trattati con paroxetina e il gruppo che ha ricevuto placebo già dalla seconda settimana e, al termine dello studio, la riduzione del punteggio HDRS era stata del 46,5% nei pazienti trattati e del 27,2% nei controlli (p<0,05). Diversi studi di confronto della durata di 6-9 settimane condotti su pazienti di età compresa tra 18 e 85 anni, con un punteggio sulle scale HDRS e MADRS > o = a 18 hanno dimostrato una sostanziale sovrapponibilità nell'efficacia di paroxetina al dosaggio di 10-50 mg/die e dei TCAs di confronto (amitriptilina 50-250 mg/die, imipramina 50-275 mg/die e lofepramina 140-210 mg/die).
Studi della durata di 6-24 settimane hanno confrontato l'efficacia della paroxetina al dosaggio di 20-60 mg/die con quella di altri SSRIs: fluoxetina 20-60 mg/die, sertralina 50-200 mg/die, fluvoxamina 50-200 mg/die, in pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con un punteggio > o= 18 sulla scala HDRS a 21 domande, > o = 16 sulla scala HDRS a 17 domande o > o = a 21 sulla scala MADRS. I farmaci confrontati si sono dimostrati di efficacia sovrapponibile.
In studi condotti su pazienti selezionati, che avevano risposto al trattamento iniziale con paroxetina, ed erano stati successivamente randomizzati a ricevere paroxetina 10-40 mg/die o placebo per un periodo di 1 anno, l'incidenza di ricadute è stata superiore nel controllo rispetto al gruppo che ha continuato a ricevere il farmaco (49% vs. 10-17%; p<0,05). 2 studi di confronto con imipramina 50-275 mg/die non hanno rilevato differenze significative nell'incidenza di recidive nei pazienti che ricevevano i 2 farmaci.

Distimia e depressione minore
La paroxetina è stata confrontata con placebo e con la terapia di supporto psicologico sia nella distimia che nella depressione minore, in pazienti con età superiore a 18 anni, in studi randomizzati multicentrici. La paroxetina, a dosaggi compresi tra 10 e 40 mg/die si è rivelata superiore al placebo nel trattamento di entrambe le condizioni ma non superiore alla terapia psicologica.

Disturbi ansiosi
Disturbi ossessivo-compulsivi
2 studi controllati con placebo hanno valutato l'efficacia della paroxetina, a dosaggi compresi tra 20 e 60 mg/die, nel trattamento dei disturbi ossessivo-compulsivi. Tali studi, pubblicati solo come abstracts, indicano che si osserva un miglioramento significativo nel gruppo di pazienti trattati col farmaco rispetto a quello trattato con placebo ai dosaggi di 40 e 60 mg/die, ma non al dosaggio di 20 mg/die. Un numero minore di pazienti è andato incontro a recidive nel gruppo trattato col farmaco e il tempo medio intercorso tra l'inizio del trattamento e la ricaduta è stato superiore.

Attacchi di panico
2 studi della durata rispettivamente di 10 e 12 settimane, condotti su un totale di 398 pazienti hanno valutato l'efficacia della paroxetina, a dosaggi compresi tra 10 e 60 mg/die, nel trattamento degli attacchi di panico, rispetto a placebo, con o senza terapia psicologica di supporto. Il farmaco ha migliorato in misura significativa la sintomatologia rispetto al placebo, rivelandosi efficace in tutti i punti valutati (attacchi di panico, ansia, fobia, benessere e grado di disabilità). Nel primo studio, in cui sono state utilizzate dosi fisse del farmaco (10, 20 e 40 mg/die), l'esito è stato significativo solo per il dosaggio più alto impiegato (40 mg/die).
2 studi di confronto con clomipramina 50-150 mg/die, della durata di 12 settimane, non hanno trovato differenze significative tra i 2 farmaci nel migliorare la sintomatologia del disturbo da attacchi di panico.

Fobia sociale
3 studi in doppio cieco della durata di 12 settimane, hanno valutato l'efficacia della paroxetina nel trattamento della fobia sociale. Non è noto se i pazienti arruolati erano già stati sottoposti precedentemente a una terapia psicologica di supporto. In 2 studi i pazienti erano randomizzati a placebo o paroxetina 20 mg/die. Dopo 2 settimane di trattamento il dosaggio del farmaco poteva essere aumentato di 10 mg alla settimana fino a un massimo di 50 mg /die, se la risposta non era adeguata. Nell'altro studio i pazienti erano randomizzati a placebo o a ricevere dosi fisse di paroxetina (20, 40, 60 mg/die). Il miglioramento dei pazienti è stato valutato utilizzando le scale CGI e di Liebowitz. I 3 studi mostrano una superiorità della paroxetina vs. placebo. Nei 2 studi in cui il dosaggio del farmaco poteva essere aggiustato in base alla risposta, il migliormento è consistito nel passaggio da una sintomatologia severa a una di grado moderato ma i pazienti sono rimasti sintomatici. Rimane difficile trarre conclusioni dallo studio a dosi fisse per l'alto numero di pazienti che si sono ritirati precocemente (29,5% nel gruppo che riceveva il placebo e 43% nel gruppo trattato con 60 mg/die di paroxetina). Non si raggiunge la significatività se non nel gruppo trattato con paroxetina 40 mg.
Un ulteriore studio della durata di 24 settimane ha arruolato 324 pazienti in precedenza trattati per 12 settimane con paroxetina a un dosaggio compreso tra 20 e 50 mg/die. I pazienti sono stati randomizzati alla prosecuzione della terapia o a placebo, dopo una sospensione graduale del farmaco nell'arco di 3 settimane. Scopo dello studio era quello di determinare l'incidenza di ricadute, valutate come aumento di almeno 2 punti del punteggio sulla scala CGI, fino a un massimo di 4 punti o come sospensione del farmaco per inefficacia. L'incidenza delle ricadute è stato del 14% nel gruppo che ha continuato la terapia con paroxetina vs. il 39% nel gruppo che riceveva il placebo; la percentuale di abbandoni per inefficacia è stata pari al 5% nel gruppo che riceveva paroxetina e all'11% nel gruppo che riceveva il placebo.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequentemente evidenziati nel corso degli studi clinici sono stati: nausea (25%), sonnolenza o insonnia (23%), astenia (22%) e disturbi dell'eiaculazione (32%) nel maschio. Altri effetti indesiderati segnalati sono: secchezza delle fauci, irritabilità, ansia, cefalea, tremori, sudorazione, porpora, discinesie, ipotensione posturale, reazioni di ipersensibilità e alterazioni degli enzimi epatici.

Controindicazioni
Ipersensibilità alla paroxetina. Pazienti con sintomi psicotici. Pazienti in terapia con MAO-I.

Avvertenze
Gli SSRIs aumentano il rischio di comparsa di convulsioni nei pazienti epilettici. E' possibile che il farmaco comprometta la capacità di esecuzione di compiti complessi; occorre, pertanto, soprattutto all'inizio del trattamento, che il paziente si astenga dal guidare o dall'usare macchinari se nota una diminuzione della soglia di attenzione. Il trattamento con paroxetina dovrebbe essere sospeso gradualmente. La sospensione brusca è, infatti, accompagnata da una "sindrome da sospensione" caratterizzata da vertigini, parestesie, ansia, agitazione, astenia e ipersudorazione, sintomi che possono persistere anche per settimane.

Gravidanza e allattamento: mancano studi nell'uomo riguardanti l'uso di paroxetina in gravidanza. Studi condotti nell'animale da laboratorio non hanno evidenziato effetti teratogeni. Tuttavia si è rilevato un aumento di mortalità perinatale nei piccoli nati da madri che avevano assunto paroxetina nell'ultimo trimestre di gravidanza e nel post-partum. La paroxetina compare in tracce nel latte materno umano, per cui l'esposizione dei neonati non sembra essere tale da costituire controindicazione all'allattamento al seno nelle donne che assumono il farmaco.

Interazioni
La paroxetina inibisce il CYP2D6, pertanto potenzialmente è in grado di ridurre il metabolismo dei farmaci substrato di questo isoenzima, richiedendo di conseguenza aggiustamenti del dosaggio (ad es. in caso di somministrazione contemporanea di chinidina, che inibisce lo stesso isoenzima; di TCAs, fenotiazine o antiaritmici di classe C, ad es. propafenone, flecainide, encainide) .
Sindrome serotoninergica: si tratta di una sindrome caratterizzata da agitazione, mioclono, iperreflessia, ipertermia, incoordinazione. Può insorgere conseguentemente alla assunzione concomitante di un SSRI e di altri farmaci che potenziano la trasmissione serotoninergica, ad esempio MAO-I, buspirone, litio ed agonisti dopaminergici (es. bromocriptina). Pertanto tali associazioni sono controindicate.

Somministrazione e dosi usuali
La paroxetina è disponibile per uso orale sia sotto forma di compresse che di sospensione. Ogni ml di sospensione corrisponde a 2 mg di principio attivo.
La posologia cosigliata dalla ditta nel trattamento della depressione è di 20 mg/die, eventualmente aumentabili fino ad un massimo di 50 mg/die, con aumenti graduali di 10 mg.
Nel trattamento dei disturbi ossessivo-compulsivi e del disturbo da attacchi di panico, è di 40 mg/die, eventualmente aumentabili a 60 mg/die se la risposta del paziente non è soddisfacente. La dose iniziale dovrebbe essere di 10-20 mg/die e dovrebbe essere aumentata gradualmente a 40 mg. Nel disturbo da attacchi di panico un basso dosaggio iniziale comporta un potenziale minor rischio di aggravamento della sintomatologia, cosa che in genere si osserva all'inizio del trattamento farmacologico.
Nel trattamento della fobia sociale, il dosaggio raccomandato è di 20 mg/die, eventualmente aumentabili gradualmente a 50 mg/die in base alla risposta del paziente.