Scarsa compliance in prevenzione cardiovascolare: la “polipillola”?

Le associazioni a dosi fisse di farmaci (Fixed Dose Combinations – FDC) sono ampiamente impiegate per il trattamento di malattie infettive (AIDS, tubercolosi, malaria e epatite C), asma e cefalea.
La polipillola, definita in quest’ambito come una associazione di almeno un antipertensivo e un ipolipemizzante, è considerata uno strumento importante per raggiungere l’obiettivo fissato nel 2001 dall’OMS di trattare in medicina generale almeno il 50% dei pazienti affetti da patologie cardiovascolari o dei soggetti ad alto rischio così da ridurre l’incidenza di eventi CV¹. Tuttavia il suo impiego nella prevenzione, secondaria e primaria, dell’aterosclerosi è scarsamente accettato.
Se è vero che la metà di questi pazienti non assume la terapia in maniera adeguata, il principale vantaggio della FDC è appunto il miglioramento della aderenza alla terapia, elemento chiave di successo nei trattamenti cronici. Una metanalisi di quattro studi in prevenzione primaria o secondaria ha evidenziato un vantaggio di compliance del 44% rispetto alla terapia standard. Tale beneficio era più evidente nei pazienti con aderenza più bassa ².
Differenti e recenti review degli studi randomizzati vs. terapia standard sostengono un soddisfacente rapporto di rischio-beneficio^1-3.
Una revisione sistematica Cochrane, aggiornata al 2016, ha valutato l’efficacia delle FDC nelle malattie cardiovascolari aterosclerotiche in termini di mortalità totale, incidenza di eventi CV fatali e non fatali, e sicurezza d’impiego ⁴. Premettendo che la qualità GRADE degli studi è stata giudicata “bassa”, l’analisi di nove studi randomizzati (n=7.047) e quattro ulteriori studi (n=2.012) ha evidenziato un rischio relativo di 1,1 (IC95%: 0,64; 1,89) rispetto ai gruppi di controllo per mortalità e un RR=1,26 (IC95%: 0,95;1,66) per eventi CV. Nei pazienti trattati con FDC è stata riportata una maggiore riduzione della PAS (-6,3 mm Hg) e del C-LDL (27 mg/dl negli studi di qualità moderata). L’incidenza di EA è stata del 32% vs. 27%: tale differenza è probabilmente attribuibile a una maggiore propensione alla segnalazione di EA nei pazienti trattati con FDC.

In termini pratici, i risultati di miglioramento dell’aderenza vanno soppesati considerando che:
a. una scarsa compliance è riferibile a un ampio ventaglio di fattori che condizionano l’accettazione, il rispetto della posologia e la aderenza alla terapia di ciascun paziente;
b. il miglioramento è direttamente proporzionale alla riduzione del numero assoluto di assunzioni giornaliere ⁵.

Sono in corso diversi studi per cercare di identificare la sottopopolazione di pazienti cardiovascolari che possono meglio beneficiare della polipillola. È stato ipotizzato che il profilo “ideale” sia il paziente naïve o che non stia ancora assumendo tutti i trattamenti raccomandati dalle linee guida ³. La polipillola può essere impiegata per iniziare terapie farmacologiche aggiuntive (a.e.: ipocolesterolemizzante in aggiunta ad anti-ipertensivo) senza aumentare il numero di assunzioni giornaliere.
Le perplessità che influiscono negativamente sulla diffusione delle FDC in pazienti cardiovascolari (con aterosclerosi) sono diverse:

1- Impossibilità di un aggiustamento del dosaggio dei singoli principi attivi: per questo è consigliabile iniziare i trattamenti prescrivendo i farmaci singolarmente e passare alla polipillola una volta raggiunto l’obiettivo terapeutico desiderato ⁵. Questo passaggio può essere difficile se non è disponibile la combinazione di dosaggi ottimali per il paziente.
2- Tollerabilità: se il paziente manifesta EA che richiedono la sospensione della terapia è indispensabile identificare la correlazione di causalità più probabile prima di riprendere la terapia ⁵.
3- La prescrizione di una FDC avrebbe un impatto negativo sulla motivazione del paziente a migliorare il proprio stile di vita ³.

Qual è il parere della comunità scientifica internazionale? Le linee guida 2016 per la prevenzione cardiovascolare nella pratica clinica raccomandano (grado IIb, livello d’evidenza B) l’impiego delle FDC, puntando sul miglioramento della aderenza ⁶. La Società Europea di Ipertensione ha pubblicato un documento in cui si analizzano le evidenze disponibili e si prospettano i quesiti aperti, inclusa la domanda su quali sia la composizione ottimale (potenza farmacologica, alto-basso dosaggio, tipi di farmaci: antipertensivi, ipocolesterolemizzanti e anche ipoglicemizzanti?). Il documento sottolinea che manca una evidenza sulla eventuale maggiore efficacia delle FDC vs. la terapia usuale ⁷, ovvero non è ben chiara l’entità del beneficio clinico incrementale attribuibile al miglioramento della compliance.
Ultimo punto: le FDC per malattie cardiovascolari sono disponibili soprattutto in India ^{2, 3}. In Italia è commercializzata in classe C una specialità a base di acido acetilsalicilico 100 mg, atorvastatina 20mg e ramipril 10 mg mentre un’altra associazione di atorvastatina, perindropil e amlodipina è in classe C-nn e non è ancora in commercio. Questa limitata offerta sarebbe riferibile alla scarsa profittabilità per le ditte farmaceutiche nonostante l’ampio numero di potenziali pazienti ⁷. Pertanto, il dibattito sulla polipillola nelle malattie cardiovascolari è al momento ancora teorico.