Farmaci e iponatriemia

L’iponatriemia (concentrazione plasmatica di sodio <135 mEq/l) è il disturbo elettrolitico più frequente nei pazienti ospedalizzati, associato a un aumento della morbilità e mortalità; la sua prevalenza aumenta con l’età e nel sesso femminile.

L’iposodiemia si instaura per una inappropriata secrezione di ADH (SIADH). La causa più frequente è idiopatica o polifattoriale; solo una minoranza è dovuta a patologia ipotalamo-ipofisaria o paraneoplastica. L’iponatriemia è molto frequente negli anziani e, sebbene nella maggior parte dei casi si manifesti in forma asintomatica, può portare a gravi disturbi neurologici. Indipendentemente dalla causa, l’iponatriemia può essere fatale in caso di comparsa di edema cerebrale, che può accompagnarsi a uno stato epilettico. La gravità del quadro clinico dipende dal tempo di insorgenza: se i livelli di sodio si riducono lentamente, come si verifica nell’iponatriemia da SSRI, i sintomi sono più lievi rispetto alle situazioni a insorgenza rapida (24-48 ore), nel qual caso anche una lieve iponatriemia può causare sintomi gravi.
Va tenuto presente che i sintomi di una iponatriemia lieve-moderata sono aspecifici (per esempio anoressia, nausea, affaticamento, letargia e confusione); conseguentemente possono essere sottovalutati perché considerati come disturbi inevitabili dell’età o facilmente attribuiti a disturbi vascolari cerebrali.
Molte condizioni possono generare questo squilibrio, come lo scompenso cardiaco congestizio, la cirrosi epatica e l'ipotiroidismo; inoltre dozzine di principi attivi annoverano fra i propri effetti collaterali l'iponatriemia, come antipsicotici, i FANS, i PPI, tuttavia si è preferito soffermarci sui principi attivi con maggiori prove documentate in letteratura di correlazione tra il loro utilizzo e l’insorgenza di iponatriemia.

In uno studio¹ condotto nel Regno Unito mediante l’uso di registri elettronici e relativo a pazienti seguiti dai medici di medicina generale emergeva che i diuretici tiazidici erano i farmaci associati ad una più elevata frequenza d'iponatriemia (13,7 % dei pazienti in studio); inoltre l'associazione di amiloride con idroclorotiazide sembra aumentare la probabilità di iponatriemia. Anche per l'indapamide, un diuretico tiazido-simile, è documentato un aumento del rischio d'insorgenza d'iposodiemia². Una metanalisi ha evidenziato come l’iponatremia si manifesti in media dopo 19 giorni dall’inizio della terapia (IC95%: 8-30 giorni)³ .Raramente sono implicati i diuretici dell'ansa visto il diverso meccanismo d'azione rispetto ai diuretici tiazidici. Tuttavia questi farmaci sono usati per la maggior parte nella cura della ipertensione, condizione in cui è frequente il monitoraggio degli elettroliti.
Più attenzione va dedicata ad altre classi di farmaci, come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Si pensa che il meccanismo mediante il quale gli SSRI causano iponatriemia sia secondario allo sviluppo di una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).
I dati di incidenza, riferiti da numerosi studi prospettici e caso-controllo, d'iponatriemia da SSRI forniscono un intervallo abbastanza ampio, tra lo 0,5% e il 32%. Nella maggior parte dei casi
l’iponatremia si manifesta entro le prime due settimane di trattamento. Secondo due studi caso-controllo^4,5 il rischio d'insorgenza d'iponatriemia in seguito al trattamento con SSRI sarebbe
aumentato di 3-4 volte; in particolare nei pazienti anziani che hanno assunto contemporaneamente un diuretico e un SSRI⁶.
Fra gli antiepilettici, la carbamazepina può indurre iponatremia aumentando il rilascio di ADH dalla neuroipofisi. La carbamazepina è correlata ad un'incidenza di iponatriemia che varia tra il 4,5 e il 41,5% a seconda della popolazione in studio, ma che si presenta più frequentemente negli anziani o nelle persone in politerapia⁷. Nei pazienti che assumono oxcarbazepina si manifesta con maggiore prevalenza la forma severa e il rischio di iposodiemia aumenta con i dosaggi elevati e la concomitante somministrazione di altri farmaci antiepilettici⁸.
Infine si sottolinea il ruolo fondamentale che hanno le caratteristiche del paziente come età avanzata, sesso femminile e BMI inferiore a 25. In questa tipologia di pazienti, in particolare se in
trattamento con tiazidici, è opportuno un monitoraggio frequente (ogni 15-20 giorni) degli elettroliti nei primi mesi di terapia³.

Bibilografia consultata 
1. Clayton J. A. et al. Thiazide diuretic prescription and electrolyte abnormalities in primary care Br J Clin Pharmacol Br J Clin Pharmacol. 2006 Jan;61(1):87-95

2. Chapman M, Hanrahan R, McEwen J, Marley J: Hyponatremia and hypokalemia due to indapamide. MJA 176:219-221, 2002

3. Barber J. et al. A systematic review and meta-analysis of thiazide induced hyponatremia: time to reconsider electrolyte monitoring regimens after thiazide initiation? Br J Clin Pharmacol. 2014; 79(4):566-577.

4. Movig KL et al. Serotonergic antidepressants associated with an increased risk for hyponatraemia in the elderly Eur J Clin Pharmacol. 2002 May;58(2):143-8.

5. Movig KL et al. Association between antidepressant drug use and hyponatraemia: a case-control studyBr J Clin Pharmacol. 2002 Apr;53(4):363-9

6. Letmaier M et al. Hyponatraemia during psychopharmacological treatment: results of a drug surveillance programme Int J Neuropsychopharmacol. 2012 Jul;15(6):739-48

7. Liamis G et al. A review of drug-induced hyponatremia Am J Kidney Dis. 2008 Jul;52(1):144-53.

8. Lin CH et al. Risk factors of oxcarbazepine-induced hyponatremia in patients with epilepsy Clin Neuropharmacol. 2010 Nov-Dec;33(6):293-6.

Giugno 2015