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Le cellule utilizzano l’enzima ciclo-ossigenasi (COX) per la sintesi delle prostaglandine, alcune delle quali svolgono funzioni fisiologiche (protezione gastrica, omeostasi renale), altre vengono prodotte in condizioni di malattia e mediano l’infiammazione e il dolore. Della COX esistono due forme isomeriche, la COX-1 e la COX-2. Si ritiene che l’effetto analgesico e antinfiammatorio dei FANS dipenda principalmente dalla inibizione della COX-2, mentre gli eventi avversi gastrointestinali siano da attribuire al blocco della COX-1. Gli inibitori selettivi della COX-2 (coxib) sono stati sviluppati con l’intento di ridurre la tossicità gastrointestinale dei FANS tradizionali. Nell’endotelio vascolare, la COX-2 media la sintesi di prostaciclina dotata di azione vasodilatatrice e antiaggregante piastrinica, mentre nelle piastrine, la COX-1 media la sintesi di trombossano A2 che ha attività vasocostrittrice e stimola l’aggregazione piastrinica. Nel sistema cardiovascolare, gli effetti pro-trombotici del trombossano A2 e quelli antitrombotici della prostaciclina si compensano. L’acido acetilsalicilico (ASA) inibisce in modo irreversibile la COX-1 e la COX-2. Nelle piastrine, a basse dosi giornaliere, l’ASA blocca la COX-1; poiché le piastrine sono prive di nucleo, perciò incapaci di rielaborare l’enzima, il blocco dell’aggregazione permane per tutta la vita della piastrina (circa 7 giorni). La prostaciclina, invece, può essere sintetizzata de novo dalle cellule endoteliali, perciò l’ASA fa propendere la bilancia a favore dell’effetto antitrombotico e riduce il rischio di occlusione del vaso. Tale meccanismo è alla base dell’impiego dell’ASA in prevenzione cardiovascolare. Per contro, i coxib, bloccando selettivamente la COX-2, pur se virtualmente meno gastrolesivi, possono spostare l’equilibrio verso l’effetto pro-trombotico. Il sospetto sugli effetti pro-trombotici dei FANS è nato dopo la pubblicazione dei risultati inattesi dello studio VIGOR dove era emersa una incidenza significativamente più alta di infarti nel gruppo trattato con rofecoxib rispetto al gruppo trattato con naproxene. L’aumento del rischio cardiovascolare, confermato da uno studio successivo, nel 2004 portava al ritiro dal commercio del rofecoxib e apriva la strada alla verifica a tutto campo della esistenza di analoghi effetti indesiderati in altri coxib e nei FANS tradizionali. Nel 2006, una prima metanalisi di 121 RCT evidenziava un aumento di 2 volte del rischio di infarto miocardico rispetto al naproxene per tutta la classe dei coxib, tanto da motivare specifiche controindicazioni nei pazienti cardiopatici o con malattia cerebrovascolare e cautele d’uso nei soggetti con fattori di rischio cardiovascolare (tuttora vigenti). Nello stesso anno, una revisione sistematica di 23 studi osservazionali arrivava alle medesime conclusioni riguardo a naproxene (e rofecoxib), ma documentava l’aumento del rischio trombotico anche per diclofenac. Nel 2011, due metanalisi che hanno valutato i FANS sia in ambito sperimentale che nelle normali condizioni d’impiego, con modalità di raccolta dei dati diverse e complementari, hanno prodotto risultati coincidenti. La prima metanalisi (31 RCT su oltre 116.000 pazienti) ha evidenziato che il FANS meno pericoloso dal punto di vista cardiovascolare è il naproxene. La seconda (30 studi caso-controllo e 21 studi di coorte su oltre 2,7 milioni di pazienti) ha confermato che naproxene a qualunque dose e ibuprofene sino a 1,2 g/die sono i due FANS più sicuri e che diclofenac (anche a dosi <100 mg/die) aumenta il rischio cardiovascolare. I rischi cardiovascolari sembrano aumentare anche dopo 2 settimane di trattamento. Pochi mesi fa, una mega-metanalisi (oltre 600 studi) ha confermato che diclofenac ha un profilo di sicurezza cardiovascolare analogo a quello dei coxib e richiede le stesse precauzioni d’impiego. Non vi sono sufficienti informazioni comparative su ketoprofene e gli altri FANS. Allo stato attuale delle conoscenze, naproxene e ibuprofene (sino a 1,2 g/die), oltre ad essere i FANS più sicuri a livello cardiovascolare sono i meglio tollerati anche a livello gastrico. Si ricorda, infine, che nel trattamento del dolore artrosico il paracetamolo rimane sempre il farmaco di prima scelta.
Luglio 2013