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| Polvere per inalazione pre-dosata 92/22 mcg Polvere per inalazione pre-dosata 184/22 mcg |
€ 49,51 € 49,51 |
Classe A Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale
Indicazione registrate
Per entrambi i dosaggi
Asma: indicato per il trattamento regolare dell’asma negli adulti e negli adolescenti di età maggiore o uguale a 12 anni non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e ß2-agonisti per inalazione a breve durata d’azione usati “al bisogno”.
Solo per il dosaggio 92/22 mcg
Indicato per il trattamento sintomatico degli adulti con BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) con FEV1<70% del valore normale previsto (post-broncodilatatore) con una storia di riacutizzazioni nonostante la terapia regolare con broncodilatatori.
Proprietà farmacologiche
Il farmaco è costituto dalla combinazione di due principi attivi, il fluticasone furoato e il vilanterolo. Il fluticasone furoato è un corticosteroide sintetico trifluorurato con potente attività antinfiammatoria ed una elevata affinità con i recettori dei glucocorticoidi. Come tutti i corticosteroidi inalatori riduce la iper-responsività delle vie aeree, riduce l’edema delle vie aeree e l’infiltrazione delle cellule infiammatorie con conseguente ridotta risposta infiammatoria nelle basse vie aeree1.Il vilanterolo trifenatato è un agonista ß2-adrenergico altamente selettivo a lunga durata d’azione (LABA) che agisce determinando il rilassamento delle cellule muscolari lisce delle vie aeree causando broncodilatazione. Tale azione è in parte attribuibile alla stimolazione della adenilato ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione di ATP a AMP ciclico. L’aumento dei livelli di AMP ciclico causa il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e l’inibizione del rilascio dalle cellule, specialmente mastociti, di mediatori dell’ipersensibilità immediata2. Tra corticosteroidi e LABA si verificano interazioni sinergiche che si traducono in un aumento dell’attività antinfiammatoria.
Fluticasone furoato/vilanterolo è la prima associazione tra un cortisteroide inalatorio (CSI) e un LABA che può essere somministrata una volta al giorno in quanto entrambi i principi attivi hanno una durata di azione ≥ 24 ore.
Fluticasone furoato/vilanterolo è la prima associazione tra un cortisteroide inalatorio (CSI) e un LABA che può essere somministrata una volta al giorno in quanto entrambi i principi attivi hanno una durata di azione ≥ 24 ore.
Efficacia clinica
Asma
L’efficacia della combinazione fluticasone furoato/vilanterolo in pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente è stata valutata in 5 studi randomizzati di fase III, uno dei quali non è stato ancora pubblicato3. Gli studi sono stati principalmente disegnati per valutare la funzionalità polmonare3–6 o le riacutizzazioni asmatiche7. Il principale parametro dell’efficacia si basava sull’evoluzione del volume espiratorio forzato (FEV1), il volume massimo d’aria che una persona è in grado di espirare in un secondo e che indica il grado di pervietà delle grandi vie aeree del paziente. I principali risultati sono riportati nella tabella 1.
Rispetto al placebo, la mono-somministrazione giornaliera di fluticasone furoato/vilanterolo 99/22 mcg è risultata efficace nel migliorare la funzionalità polmonare come indicato dall’aumento di FEV1 medio rispetto al basale (pre-broncodilatatore e pre-dose) al termine del periodo di trattamento e della media ponderata del FEV1 seriale, nell’arco delle 0-24 ore post-dose, calcolati in un sottogruppo di soggetti al termine del periodo di trattamento4. Si è evidenziato anche un miglioramento in termini di percentuale di giorni privi di terapia di supporto e di giorni liberi da sintomi.
Quando l’associazione è stata confrontata con il solo fluticasone, i risultati sono stati discordanti: due dei tre trial3,6 hanno mostrato un miglioramento della funzionalità polmonare in tutti i parametri misurati; il trial di Beecker4 non ha evidenziato differenze in termini di FEV1 medio rispetto al basale e di media ponderata del FEV1 seriale, nell’arco delle 0-24 ore post-dose.
La combinazione è risultata superiore per tali parametri anche se confrontata con la doppia somministrazione giornaliera di fluticasone propionato.
Nel confronto dei due diversi dosaggi3 non emerge alcuna differenza significativa in tutti i parametri misurati.
Un ulteriore studio7, dalla durata variabile da 24 a 78 settimane, ha confrontato fluticasone furoato/vilanterolo 99/22 mcg con il solo fluticasone furoato, somministrati una volta al giorno. Il principale parametro di efficacia era il periodo di tempo trascorso senza che si osservasse nei pazienti una grave riacutizzazione dei sintomi asmatici (definita come peggioramento che richiedesse l’uso di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni, un ricovero ospedaliero a causa di asma che richiedesse corticosteroidi sistemici). Lo studio ha evidenziato una riduzione della probabilità di riacutizzazione grave del 20% in soggetti trattati con la combinazione rispetto al singolo fluticasone (12,8% vs. 15,9%; HR=0,795; IC 95% 0,642-0,985). Il tasso di riacutizzazioni severe di asma per paziente per anno è stato del 25% significativamente più basso nel gruppo trattato con la combinazione rispetto alla monoterapia con fluticasone (0,14 vs 0,19; HR=0,755; IC 95% 0,603-0,945).
Infine solo uno studio di 24 settimane ha confrontato la combinazione fluticasone furoato/vilanterolo 99/22 mcg somministrata una volta la giorno con quella di salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 mcg somministrata due volte al giorno. Entrambi i trattamenti hanno evidenziato miglioramenti in termini di funzionalità polmonare ma non emergono differenze significative tra le due strategie terapeutiche.
Quando l’associazione è stata confrontata con il solo fluticasone, i risultati sono stati discordanti: due dei tre trial3,6 hanno mostrato un miglioramento della funzionalità polmonare in tutti i parametri misurati; il trial di Beecker4 non ha evidenziato differenze in termini di FEV1 medio rispetto al basale e di media ponderata del FEV1 seriale, nell’arco delle 0-24 ore post-dose.
La combinazione è risultata superiore per tali parametri anche se confrontata con la doppia somministrazione giornaliera di fluticasone propionato.
Nel confronto dei due diversi dosaggi3 non emerge alcuna differenza significativa in tutti i parametri misurati.
Un ulteriore studio7, dalla durata variabile da 24 a 78 settimane, ha confrontato fluticasone furoato/vilanterolo 99/22 mcg con il solo fluticasone furoato, somministrati una volta al giorno. Il principale parametro di efficacia era il periodo di tempo trascorso senza che si osservasse nei pazienti una grave riacutizzazione dei sintomi asmatici (definita come peggioramento che richiedesse l’uso di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni, un ricovero ospedaliero a causa di asma che richiedesse corticosteroidi sistemici). Lo studio ha evidenziato una riduzione della probabilità di riacutizzazione grave del 20% in soggetti trattati con la combinazione rispetto al singolo fluticasone (12,8% vs. 15,9%; HR=0,795; IC 95% 0,642-0,985). Il tasso di riacutizzazioni severe di asma per paziente per anno è stato del 25% significativamente più basso nel gruppo trattato con la combinazione rispetto alla monoterapia con fluticasone (0,14 vs 0,19; HR=0,755; IC 95% 0,603-0,945).
Infine solo uno studio di 24 settimane ha confrontato la combinazione fluticasone furoato/vilanterolo 99/22 mcg somministrata una volta la giorno con quella di salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 mcg somministrata due volte al giorno. Entrambi i trattamenti hanno evidenziato miglioramenti in termini di funzionalità polmonare ma non emergono differenze significative tra le due strategie terapeutiche.
Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO)
La terapia farmacologica della BPCO è di solito basata sull’utilizzo di broncodilatatori e corticosteroidi inalatori; tuttavia l’aderenza alla terapia è insufficiente8–10 e una scarsa aderenza è associata ad esiti clinici sfavorevoli e ad un incremento dei costi e dell’uso di risorse11,12. Alcuni studi suggeriscono una correlazione tra la frequenza di somministrazione dei farmaci e l’aderenza alla terapia e, in molti casi, una singola somministrazione giornaliera ha un impatto positivo sull’aderenza11,13,14.
Diversi studi randomizzati, di fase III hanno valutato l’efficacia e la sicurezza della combinazione fluticasone furoato/vilanterolo somministrata una volta al giorno in soggetti con BPCO. Alcuni di questi hanno testato anche dosaggi più elevati di quelli successivamente approvati, senza dimostrazioni di un beneficio aggiuntivo.
Due studi in particolare, entrambi di 24 settimane, hanno confrontato l’efficacia della mono-somministrazione giornaliera della combinazione fluticasone furoato/vilanterolo con la somministrazione dei singoli principi attivi15,16 e con placebo in pazienti con BPCO moderata o severa. La principale misura dell’efficacia si basava sull’evoluzione del volume espiratorio forzato (FEV1) del paziente dopo 24 settimane di trattamento, e la media ponderata del FEV1 da 0 a 4 ore post-dose al giorno. La combinazione è risultata significativamente più efficace sia del placebo sia del fluticasone da solo nel migliorare la funzionalità polmonare (tabella 2).
Nello studio di Kerwin et al.15, la combinazione fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 microgrammi ha migliorato il FEV1 medio di 115 ml e la media ponderata 0-4 h di 173 ml rispetto al placebo. Nello studio di Martinez et al16 lo stesso dosaggio ha determinato un miglioramento di 144 ml e di 214 ml, rispettivamente, rispetto al placebo anche se lo studio era stato disegnato per valutare l’efficacia del dosaggio più elevato, che si è dimostrato statisticamente superiore al placebo e al fluticasone da solo.
Rispetto al solo fluticasone nello studio di Kerwin la combinazione si è dimostrata significativamente più efficace solo in termini di media del FEV1 0-24 h (120 ml; IC 95% 7-170; p< 0,001)15. Nel secondo studio16 la combinazione dei due farmaci si è dimostrata superiore al solo fluticasone, pur senza raggiungere la significatività statistica. Rispetto al vilanterolo, entrambi gli studi non hanno dimostrato una differenza significativa di efficacia.
In uno studio di 12 settimane17 in soggetti con BPCO moderata o severa, la mono-somministrazione giornaliera della combinazione si è dimostrata egualmente efficace rispetto alla doppia somministrazione giornaliera della combinazione fluticasone furoato/salmeterolo al dosaggio di 500/50 mcg, ma più efficace rispetto al dosaggio di 250/50 mcg. Tali risultati non sono tuttavia stati confermati da uno studio successivo18 che non ha riscontrato differenze significative tra le due combinazioni. Infine, l’analisi combinata dei due studi ha tuttavia evidenziato una maggiore efficacia in termini di miglioramento della FEV1 media nelle 0-24 h della combinazione fluticasone furoato/vilanterolo rispetto a fluticasone/salmeterolo (54 ml; IC 95% 21-88; p<0,001).
L’efficacia della combinazione nelle riacutizzazioni è stata valutata in due studi, della durata di 1 anno; il confronto è stato effettuato verso la somministrazione di vilanterolo 22 mcg in monoterapia. Il principale parametro di efficacia era la riduzione del numero di riacutizzazioni da moderate a gravi nei pazienti con BCPO. La combinazione è risultata più efficace rispetto al vilanterolo in monoterapia19. In particolare dall’analisi combinata dei due studi è emerso un tasso annuale di riacutizzazioni che hanno richiesto corticosteroidi sistemici inferiore nei pazienti trattati con la combinazione (0,64 vs. 0,87, rispettivamente).
L’effetto broncodilatatore si è mantenuto dalla prima somministrazione per tutta la durata del trattamento.
È stata recentemente effettuata una revisione sistematica ed una network metanalisi (che permette anche confronti indiretti tra trattamenti) di studi randomizzati che ha evidenziato una sovrapponibilità nell’efficacia sulla funzionalità polmonare della combinazione fluticasone furoato/vilanterolo (99/22 mcg) rispetto a dosaggi equivalenti di altre combinazioni quali fluticasone proprionato/salmeterolo e budesonide/formoterolo20.
È attualmente in corso uno studio randomizzato pragmatico [Salford Lung Study] che intende valutare l’efficacia della combinazione con altre terapie esistenti per la BPCO e l’asma in circa 7.000 pazienti21, il quale potrà fornire risposte sul reale profilo di rischio/beneficio in condizioni di normale pratica clinica.
Inoltre, per determinare l’efficacia e la sicurezza della combinazione in esame in pazienti con BPCO e storia pregressa di eventi cardiovascolari, o fattori di rischio cardiovascolare, è in corso lo studio randomizzato SUMMIT “Study to Understand Mortality and Morbidity in COPD” su circa 16.000 soggetti. L’end-point principale è costituito dalla mortalità ma lo studio permetterà anche di valutare l’impatto clinico a lungo termine della combinazione rispetto ai singoli componenti verso cui è confrontata22.
Rispetto al solo fluticasone nello studio di Kerwin la combinazione si è dimostrata significativamente più efficace solo in termini di media del FEV1 0-24 h (120 ml; IC 95% 7-170; p< 0,001)15. Nel secondo studio16 la combinazione dei due farmaci si è dimostrata superiore al solo fluticasone, pur senza raggiungere la significatività statistica. Rispetto al vilanterolo, entrambi gli studi non hanno dimostrato una differenza significativa di efficacia.
In uno studio di 12 settimane17 in soggetti con BPCO moderata o severa, la mono-somministrazione giornaliera della combinazione si è dimostrata egualmente efficace rispetto alla doppia somministrazione giornaliera della combinazione fluticasone furoato/salmeterolo al dosaggio di 500/50 mcg, ma più efficace rispetto al dosaggio di 250/50 mcg. Tali risultati non sono tuttavia stati confermati da uno studio successivo18 che non ha riscontrato differenze significative tra le due combinazioni. Infine, l’analisi combinata dei due studi ha tuttavia evidenziato una maggiore efficacia in termini di miglioramento della FEV1 media nelle 0-24 h della combinazione fluticasone furoato/vilanterolo rispetto a fluticasone/salmeterolo (54 ml; IC 95% 21-88; p<0,001).
L’efficacia della combinazione nelle riacutizzazioni è stata valutata in due studi, della durata di 1 anno; il confronto è stato effettuato verso la somministrazione di vilanterolo 22 mcg in monoterapia. Il principale parametro di efficacia era la riduzione del numero di riacutizzazioni da moderate a gravi nei pazienti con BCPO. La combinazione è risultata più efficace rispetto al vilanterolo in monoterapia19. In particolare dall’analisi combinata dei due studi è emerso un tasso annuale di riacutizzazioni che hanno richiesto corticosteroidi sistemici inferiore nei pazienti trattati con la combinazione (0,64 vs. 0,87, rispettivamente).
L’effetto broncodilatatore si è mantenuto dalla prima somministrazione per tutta la durata del trattamento.
È stata recentemente effettuata una revisione sistematica ed una network metanalisi (che permette anche confronti indiretti tra trattamenti) di studi randomizzati che ha evidenziato una sovrapponibilità nell’efficacia sulla funzionalità polmonare della combinazione fluticasone furoato/vilanterolo (99/22 mcg) rispetto a dosaggi equivalenti di altre combinazioni quali fluticasone proprionato/salmeterolo e budesonide/formoterolo20.
È attualmente in corso uno studio randomizzato pragmatico [Salford Lung Study] che intende valutare l’efficacia della combinazione con altre terapie esistenti per la BPCO e l’asma in circa 7.000 pazienti21, il quale potrà fornire risposte sul reale profilo di rischio/beneficio in condizioni di normale pratica clinica.
Inoltre, per determinare l’efficacia e la sicurezza della combinazione in esame in pazienti con BPCO e storia pregressa di eventi cardiovascolari, o fattori di rischio cardiovascolare, è in corso lo studio randomizzato SUMMIT “Study to Understand Mortality and Morbidity in COPD” su circa 16.000 soggetti. L’end-point principale è costituito dalla mortalità ma lo studio permetterà anche di valutare l’impatto clinico a lungo termine della combinazione rispetto ai singoli componenti verso cui è confrontata22.
Effetti indesiderati
La mono-somministrazione giornaliera di fluticasone furoato/vilanterolo ai due diversi dosaggi è generalmente ben tollerata. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati dai trial sono state cefalea e nasofaringite. Nei pazienti con BPCO sono state segnalati anche reazioni più gravi come polmonite e fratture.
La tollerabilità della mono-somministrazione giornaliera della combinazione nei due diversi dosaggi rispetto alla somministrazione di due volte al giorno di fluticasone propionato è stata valutata in un trial di 52 settimane in soggetti con asma non controllata. In tale studio gli eventi che si erano verificati in oltre il 10% dei pazienti sono stati cefalea, infezioni del tratto respiratorio superiore e nasofaringite. La frequenza degli eventi è risultata simile nei due dosaggi studiati (99/22 e 184/22 mcg).
Polmonite
Un aumento dei casi di polmonite anche grave è stato osservato in pazienti con BPCO trattati con fluticasone furoato/vilanterolo. In un'analisi integrata di due studi della durata di 1 anno in oltre 3.000 pazienti con BPCO e con una riacutizzazione nel corso dell'anno precedente, il numero di eventi di polmonite per 1000 pazienti/anno era rispettivamente di 97,9 con fluticasone furoato/vilanterolo 184/22 mcg, 85,7 in fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 mcg e 42,3 nel gruppo vilanterolo 22 mcg. Il corrispondente tasso di polmonite severa era di 33,6, 35,5 e 7,6 per 1.000 pazienti/anno rispettivamente. Infine, i casi di polmonite fatale aggiustati per l’esposizione erano 8,8 per FF/VI 184/22 contro il 1,5 per FF/VI 92/22 e 0 per VI 2219. In un'analisi integrata di 11 studi condotti su oltre 7.000 pazienti con asma, l'incidenza di polmonite per 1.000 pazienti anno è stata di 18,4 per fluticasone furoato/vilanterolo 184/22 mcg, 9,6 per fluticasone furoato/vilanterolo 92/22 mcg e 8,0 nel gruppo placebo. Il fumo, la storia pregressa di polmonite, BMI < 25 kg/m2 e un FEV1 <50% del predetto sono risultati essere fattori di rischio per il verificarsi di una polmonite nei pazienti con BPCO trattati con fluticasone furoato/vilanterolo e devono pertanto essere presi in considerazione al momento della prescrizione.
Fratture
Nei due studi di 12 mesi su pazienti con BPCO si è avuta una maggiore incidenza di fratture ossee in tutti i gruppi trattati con fluticasone furoato/vilanterolo (3,3% con il dosaggio 99/22 mcg vs. 1,1% con vilanterolo 184/22mcg19 ma, complessivamente, in percentuale molto bassa in tutti i bracci di trattamento. In un'analisi integrata di 11 studi condotti sull’asma (7.034 pazienti), l'incidenza di fratture è stata inferiore all’1%, e di solito associata a trauma.
Modalità di somministrazione
La combinazione precostituita fluticasone furoato/vilanterolo deve essere somministrata per uso inalatorio mediante un apposito inalatore. La somministrazione deve essere effettuata ogni giorno alla stessa ora.
Dosaggio
Asma: adulti e adolescenti di età maggiore o uguale a 12 anni: una dose da 92/22 mcg una volta al giorno. Se i pazienti non sono controllati in modo adeguato con tale dosaggio, la dose può essere aumentata a 184/22 mcg.
BPCO: adulti di età maggiore o uguale a 18 anni: una inalazione da 92/22 mcg una volta al giorno.
Costi
Il costo di un mese di terapia dell’asma con l’associazione fluticasone furoato/vilanterolo per entrambi i dosaggi è di € 49,51, inferiore a quello di altre associazioni CSI/LABA in polvere per inalazione ai dosaggi più alti.
Fluticasone furoato/vilanterolo è una associazione fra un corticosteroide inalatorio e un agonista ß2-adrenergico a lunga durata d’azione (LABA), la prima che prevede un’unica somministrazione giornaliera, come terapia di mantenimento nell’asma e nella BPCO. Nella gestione dell’asma i dati a supporto evidenziano una efficacia e una tollerabilità simili a quello di altri farmaci attivi di confronto. Nei pazienti con BPCO la combinazione ha dimostrato la stessa efficacia di fluticasone propionato/salmeterolo; è stata tuttavia osservata una maggiore incidenza di casi di polmonite e fratture. Sono necessari ulteriori studi per valutare la reale incidenza di tali eventi con un uso prolungato del farmaco. Soprattutto sul dosaggio di 184/22 mcg i dati di efficacia e sicurezza sono ancora scarsi. La monosomministrazione giornaliera può migliorare l’aderenza terapeutica, che a sua volta potrebbe determinare un miglior controllo delle patologie per le quali il farmaco è indicato. Il costo della terapia è inferiore rispetto a quello di altre associazioni di CSI ai dosaggi mediamente utilizzati, col vantaggio dell’unica somministrazione giornaliera e di un inalatore semplificato.
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Data di Redazione Ottobre 2015