Entacapone

L'entacapone, così come il suo predecessore tolcapone (Tasmar), ritirato dal commercio per la sua epatotossicità, è un inibitore selettivo e reversibile delle catecol-O-metiltransferasi (COMT), uno dei sistemi enzimatici che metabolizzano la levodopa. In presenza di inibitori periferici delle decarbossilasi (benserazide e carbidopa) le COMT diventano la via metabolica prevalente e solo una minima quantità di levodopa supera immodificata la barriera ematoencefalica. L’entacapone blocca la metilazione della levodopa, aumentando così il tempo in cui il farmaco è disponibile per raggiungere il cervello, senza però alterarne il tempo di picco, né la concentrazione plasmatica massima. Il farmaco agisce soprattutto sulle COMT extracerebrali, a differenza del tolcapone che inibisce anche quelle cerebrali; questa differenza tuttavia non sembra avere alcun significato clinico.
L’entacapone viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e raggiunge la concentrazione plasmatica di picco dopo un’ora circa. Un consistente effetto di primo passaggio ne riduce la biodisponibilità media al 36% (al dosaggio di 200 mg), biodisponibilità che non si modifica per concomitante assunzione di cibo. La somministrazione ripetuta non dà luogo ad accumulo. L’80-90% del farmaco viene eliminato per via biliare; il rimanente viene eliminato con le urine dopo glucuronoconiugazione. I parametri farmacocinetici non risultano modificati nei pazienti anziani o con insufficienza renale; in caso di insufficienza epatica si ha un significativo incremento della biodisponibilità ma in questi pazienti il farmaco è controindicato.

La progressiva riduzione dell’effetto antiparkinsoniano della levodopa (più inibitore della dopadecarbossilasi) è ben nota: nella maggior parte dei pazienti questo processo inizia con il fenomeno di "deterioramento di fine dose" in cui la durata dell’efficacia di ogni singola dose diviene sempre più breve ed il controllo dei sintomi, soprattutto la mobilità, diviene progressivamente più difficile per la comparsa di fluttuazioni "on/off" (fase "on", in cui il paziente sperimenta una condizione di benessere con autonomia completa o sufficiente, fase "off" in cui non c’è più risposta al farmaco e ricompaiono i sintomi). Responsabile del fenomeno è, in parte, l’ampia fluttuazione dei livelli plasmatici della levodopa. Per risolvere questo problema le possibili soluzioni consistono nell’aumentare la frequenza delle somministrazioni di levodopa, utilizzare formulazioni di levodopa a rilascio prolungato, associare un agonista dopaminergico o un inibitore delle monoaminoossidasi di tipo B come la selegilina. L’entacapone consente di diversificare ulteriormente le opzioni terapeutiche: l’inibizione delle COMT è il meccanismo con cui il farmaco aumenta l’effetto della levodopa.
Il dossier di valutazione dell’EMEA si basa su tre studi clinici randomizzati in doppio cieco verso placebo che hanno arruolato rispettivamente 171, 205 e 26 pazienti (già in trattamento con levodopa più un inibitore della dopadecarbossilasi; nel 75% dei casi i pazienti assumevano anche un altro o altri farmaci antiparkinson), tutti con fluttuazioni motorie lievi. Il principale criterio di efficacia utilizzato è stato la durata del periodo "on" diurno. I due studi di maggiori dimensioni, entrambi pubblicati, hanno avuto una durata di 6 mesi. Solo il primo ha dimostrato un aumento significativo della durata dei periodi "on" rispetto al placebo. La possibilità che questo sia imputabile al tipo di inibitore della dopadecarbossilasi utilizzato richiede ulteriori approfondimenti. Sembra infatti che l’aumento della biodisponibilità della levodopa indotta dall’entacapone sia maggiore in caso di associazione con la benserazide (per ragioni farmacocinetiche?) rispetto alla associazione con carbidopa e questo spiegherebbe i risultati migliori ottenuti nello studio in cui la maggior parte dei pazienti assumeva levodopa più benserazide. In ciascuno studio, la dose quotidiana di levodopa è stata diminuita mediamente di 100 mg per attenuare la comparsa di discinesie. Entro 24 ore dalla sospensione del farmaco si è assistito nuovamente ad un aggravamento dei sintomi.
In uno studio durato 3 mesi su 162 pazienti con fluttuazioni motorie trattati con levodopa e un agonista dopaminergico, l'aumento del periodo "on", il principale criterio di efficacia, non ha raggiunto la significatività statistica. Pur se teoricamente interessante, la possibilità che l'entacapone possa essere utilizzato fin dall'esordio del trattamento andrà valutata in studi appositamente disegnati. Non ci sono studi che abbiano valutato l'impatto di questo farmaco sulla progressione della malattia.
L'entacapone ha mantenuto la sua efficacia nel corso dei tre anni di prosecuzione, in aperto, dello studio NOMECOMT, uno dei due studi iniziali.

Effetti indesiderati
I dati sulla tollerabilità dell’entacapone raccolti nel corso degli studi clinici, indicano che gli effetti indesiderati più frequenti sono quelli dovuti all’aumento dell’attività dopaminergica, in primo luogo discinesie (29% verso il 15% del placebo) e nausea (15% vs 7%). Una riduzione nella dose di levodopa o un allungamento degli intervalli fra le dosi può ridurre la comparsa di questi disturbi. Fra gli effetti indesiderati non dopaminergici, quelli più frequentemente rilevati sono stati diarrea (10% vs 4%) e dolori addominali (9% vs 4%). Una percentuale compresa fra l’8 e l’11% dei pazienti ha abbandonato gli studi per la comparsa di effetti indesiderati, principalmente diarrea e discinesie. L’entacapone può impartire una colorazione giallo scuro-rossiccia alle urine priva di rilevanza clinica. Un aumento degli enzimi epatici si è verificato, con incidenza simile al placebo, nel 5-15% dei pazienti trattati a lungo termine (12 mesi). I casi in cui questo aumento ha avuto una rilevanza clinica sono stati rari. Sono segnalati due casi di epatotossicità indotta dal farmaco, risoltasi con la sospensione del trattamento. Rari casi di rabdomiolisi e una sindrome neurolettica maligna in pazienti in terapia con entacapone non hanno relazione causa-effetto sicura con l'assunzione dell'entacapone.

Controindicazioni e avvertenze
Visti i precedenti, il farmaco non va utilizzato in caso di insufficienza epatica. E’ inoltre controindicato se il paziente ha una storia di sindrome maligna da neurolettici o di rabdomiolisi non traumatica e in pazienti che assumono MAO-inibitori o neurolettici.
Il farmaco non va sospeso bruscamente; sospendere con gradualità, aggiustando se necessario altri farmaci dopaminergici.

Interazioni
Si può verificare un potenziamento d'azione per somministrazione concomitante di entacapone con farmaci metabolizzati dalle COMT, quali ad esempio dobutamina, alfa-metildopa, dopamina, apomorfina (possibile aumento frequenza cardiaca, comparsa di aritmie). I preparati a base di sali di ferro, se somministrati con l'entacapone, ne possono ridurre l'assorbimento. Il farmaco non va somministrato assieme ai neurolettici.

Dosaggio
Il dosaggio è di 200 mg per ogni assunzione di levodopa, per un massimo di 10 assunzioni giornaliere. Non è necessario personalizzare la dose, tuttavia spesso è necessario un riaggiustamento della dose di levodopa per ridurre gli effetti indesiderati.

Costo
Al dosaggio medio di 5 somministrazioni/die, una terapia aggiuntiva con entacapone costa al paziente circa 200,72 euro al mese. Il trattamento della durata di un mese con i più recenti farmaci dopaminergici, pramipexolo (1 mg x 3/die) e ropinirolo (2 mg x 3/die) costa rispettivamente 216,15 e 97,37 euro, completamente a carico del SSN. Un analogo trattamento con bromocriptina 15 mg /die ha un costo di 38,34 euro.