Clopidogrel

Plavix Sanofi Pharma BMS
Iscover Bristol-Myers Squibb

Indicazioni approvate: Riduzione di eventi di origine aterosclerotica (infarto miocardico, ictus, morte per cause vascolari) in pazienti con precedenti di malattia aterosclerotica sintomatica, definita da ictus ischemico (verificatosi da 7 giorni a meno di 6 mesi), infarto miocardico (verificatosi da pochi giorni a meno di 35 giorni) o arteriopatia obliterante periferica comprovata; pazienti affetti da sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q) in associazione con ASA.

Classe A del PTN, limitatamente all’indicazione "prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti affetti da sindrome coronarica acuta senza l’innnalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto del miocardio senza onde Q) in associazione con ASA". E’ previsto per questa indicazione un piano terapeutico della durata di 6 mesi, rinnovabile fino ad un massimo di 12 mesi.

Proprietà farmacologiche
Il clopidogrel è un antiaggregante piastrinico tienopiridinico, con struttura chimica e meccanismo d’azione simili a quelli della ticlopidina. Legandosi in modo irreversibile al recettore per l’adenosindifosfato (ADP) presente sulla superficie della membrana piastrinica, il clopidogrel blocca gli effetti pro-aggreganti dell’ADP stesso (l’aspirina, invece, inibisce l’enzima cicloossigenasi nelle piastrine). Somministrato per via orale, il clopidogrel subisce un metabolismo di primo passaggio epatico da cui deriva il metabolita attivo responsabile dell’attività antiaggregante. L’inibizione dell’aggregazione piastrinica inizia dopo 2 ore dalla prima somministrazione e raggiunge il massimo (pari al 40-60%) dopo 3-7 giorni di assunzioni regolari. Come nel caso dell’aspirina e della ticlopidina, l’effetto antiaggregante si mantiene per almeno una settimana dopo la sospensione del trattamento. Il 50% del farmaco viene eliminato con le urine e il 46% con le feci.

Efficacia clinica
Prevenzione eventi aterosclerotici 
In uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco (CAPRIE, Clopidogrel vs Aspirin in Patient at Risk of Ischaemic Events), 19.185 pazienti con storia di ictus ischemico, infarto miocardico o vasculopatia periferica documentata, sono stati trattati con clopidogrel (75 mg al giorno) o con aspirina (325 mg al giorno). Nei pazienti trattati con clopidogrel, la percentuale media annua di ictus ischemici, infarti miocardici e morte di origine vascolare (end point principali) è risultata leggermente più bassa rispetto a quelli trattati con aspirina: 5,3% contro 5,8%, pari ad una riduzione del rischio assoluto di 0,5%. Ciò significa che, su base annua, trattare con clopidogrel anziché con aspirina 1.000 pazienti consentirebbe di evitare 5 dei 60 eventi attesi. 
Anche se statisticamente dimostrato, il modesto vantaggio del clopidogrel si riduce sino ad annullarsi completamente ove si proceda ad un diverso accorpamento di eventi negli end point secondari. Se, per esempio, ai principali criteri di valutazione di efficacia adottati nello studio si aggiunge l’amputazione maggiore, i 5 amputati in più registrati nel gruppo trattato con clopidogrel sono sufficienti per annullare ogni differenza tra clopidogrel e aspirina. 
Una analisi per sottogruppi selezionati in base alla patologia indice (infarto, ictus o claudicatio) indica che i pazienti con vasculopatie periferiche potrebbero essere gli unici ad avvantaggiarsi del trattamento con clopidogrel, senza alcun beneficio a favore dell’uno o dell’altro farmaco nei pazienti con storia di ictus o di infarto miocardico. L’ipotesi della possibile superiorità del clopidogrel nei confronti dell’aspirina nei pazienti con arteriopatie periferiche sembra però smentita dai dati relativi all’inclusione dell’amputazione accanto agli end point principali.
E’ attualmente in corso uno studio randomizzato (studio MATCH) volto a valutare i benefici della somministrazione dell’associazione ASA + clopidogrel vs. clopidogrel a pazienti ad alto rischio di TIA o ictus ischemico.
Un secondo studio (studio WATCH), della durata prevista di 2 anni, sta valutando l’uso di clopidogrel per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche in pazienti con insufficienza cardiaca. Lo studio prevede la randomizzazione dei pazienti ad 1 dei seguenti 3 trattamenti: warfarin (in aperto), clopidogrel o aspirina.

Impianto di stent coronarico 
Tre studi clinici randomizzati, condotti su un totale di 2.736 pazienti, per la durata di 30 giorni, hanno confrontato l’associazione tra aspirina e ticlopidina con quella tra aspirina e clopidogrel per la prevenzione della restenosi in seguito ad intervento di impianto di stent coronarico. Il clopidogrel ha mostrato un miglior profilo di tollerabilità rispetto alla ticlopidina, mentre ha conferito un grado di protezione sovrapponibile nei confronti di eventi di occlusione trombotica dello stent coronarico a 30 giorni. Uno dei 3 studi è stato poi prolungato per un periodo di 28 mesi, allo scopo di valutare l’incidenza di mortalità cardiovascolare durante un follow-up a lungo termine nei pazienti che avevano ricevuto i 2 diversi trattamenti. Secondo i risultati dello studio, recentemente pubblicati, il trattamento con ticlopidina sarebbe associato con una mortalità significativamente più bassa rispetto allo schema che comprendeva il clopidogrel. Occorrono quindi ulteriori studi per poter definire con esattezza il modo con cui i 2 farmaci si rapportano tra loro.
Uno studio randomizzato controllato in doppio cieco, condotto su 2.116 pazienti, ha valutato l’efficacia della terapia con clopidogrel (+ aspirina) nel ridurre la mortalità e l’incidenza di infarto del miocardio e ictus a breve (28 giorni ) e a lungo termine (1 anno) in pazienti sottoposti ad intervento di angioplastica coronarica. I risultati evidenziano una riduzione significativa degli eventi ischemici se la terapia con clopidogrel viene proseguita a lungo termine (fino a 1 anno dall’intervento). Lo studio si proponeva, inoltre, di valutare i benefici della somministrazione di una dose di carico (300 mg) di clopidogrel da 3 a 24 ore prima dell’intervento. Nel sottogruppo di pazienti che ha ricevuto la dose di carico almeno 6 ore prima dell’intervento, si è evidenziata una riduzione significativa della mortalità e del numero di interventi urgenti di rivascolarizzazione a 28 giorni mentre non si è osservato alcun beneficio nei pazienti che avevano ricevuto la dose di pre-trattamento meno di 6 ore prima.

In associazione con aspirina nei pazienti con sindromi coronariche senza sovraslivellamento del tratto ST (angina instabile o infarto non-Q)
Lo studio CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) ha valutato l’efficacia dell’associazione clopidogrel + ASA nel ridurre l’incidenza di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico (IMA) non fatale, ictus o ischemia refrattaria in pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST all’ECG. Si tratta di uno studio internazionale, in doppio cieco, che ha arruolato circa 12.500 pazienti con un’età media di 64 anni, ricoverati in ospedale entro 24 ore dall’insorgenza di sintomi suggestivi di sindrome coronarica acuta, senza elevazione del tratto ST all’ECG. Circa 3/4 della popolazione arruolata, presentava, inoltre, evidenze all’ECG di una nuova ischemia o un aumento dei markers cardiaci. Criteri di esclusione erano la presenza di controindicazioni al trattamento antiaggregante o antitrombotico, un rischio elevato di sanguinamento, un’insufficienza cardiaca grave. I pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati ad aspirina (75-325 mg/die) + placebo o clopidogrel (dose di carico 300 mg, dose di mantenimento 75 mg/die) per un periodo da 3 a 12 mesi (durata media 9 mesi). L’aggiunta di clopidogrel ha ridotto l’incidenza di "morte per cause cardiovascolari, IMA non fatale o ictus" -primo end-point principale- dall’11,4% al 9,3% (RR 0,80; 95% IC 0,72-0,90) e quella di "morte per cause cardiovascolari, IMA non fatale, ictus o ischemia refrattaria" -secondo end-point principale- dal 18,8% al 16,5% (RR 0,86; 95% IC 0,79-0,94).
Nella valutazione dei risultati dello studio, occorre tener presente che la modalità di arruolamento dei pazienti ha fatto sì che la maggior parte dei partecipanti fosse a rischio superiore di IMA o morte rispetto alla popolazione generale di pazienti ospedalizzati per sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST all’ECG. Per quanto riguarda tale tipologia di pazienti, l’aggiunta di clopidogrel per un periodo di 9 mesi è in grado di prevenire 2 ulteriori decessi cardiovascolari, IMA non fatali o ictus ogni 100 pazienti trattati, comportando, però -secondo quanto emerso dallo studio stesso- un aumento del rischio di sanguinamento (1 sanguinamento maggiore in più ogni 100 pazienti trattati).
PCI-CURE: nel corso dello studio, circa il 21% dei pazienti è stato sottoposto ad angioplastica coronarica (PCI), in media a 10 giorni dalla randomizzazione. Lo studio osservazionale condotto su questo sottogruppo di pazienti è stato pubblicato separatamente. L’end-point principale era l’incidenza di "morte cardiovascolare, IMA o rivascolarizzazione d’urgenza entro 30 giorni dall’intervento". Nei pazienti trattati con aspirina + clopidogrel si è avuta una riduzione assoluta dell’1,9% rispetto al gruppo trattato con aspirina + placebo (4,5% vs. 6,4%; RR 0,70; 95% IC 0,50-0,97).

Effetti indesiderati
Nello studio CAPRIE, la percentuale di pazienti che hanno sospeso il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati è stata analoga (12%) nei due gruppi. 
Le uniche differenze statisticamente significative negli eventi avversi gravi riguardano i rash cutanei, più frequenti col clopidogrel (0,26% contro 0,10%, pari a 1-2 casi in più ogni 1.000 pazienti trattati) e le emorragie gastrointestinali risultate più numerose con l’aspirina (0,71% contro 0,49%, pari a 2 eventi in più ogni 1.000 pazienti trattati). 
Gli effetti gastrointestinali (nausea, vomito, dispepsia) hanno indotto più pazienti che assumevano aspirina ad interrompere il trattamento (2,41% contro 1,90% con clopidogrel); in realtà, nei due gruppi, i disturbi giudicati clinicamente gravi non hanno avuto una incidenza molto diversa (1,23% con aspirina e 0,97% con clopidogrel). 
Complessivamente, gli eventi gastrointestinali che hanno portato alla sospensione del trattamento sono stati 88 in più (39 emorragie e 49 disturbi gastrointestinali) nel gruppo assegnato all’aspirina; questo dato, rapportato ai 10.000 pazienti trattati con aspirina, corrisponde ad un eccesso di eventi molto modesto (+0,9%). Va detto, inoltre, che la dose di aspirina oggi raccomandata nella prevenzione cardiovascolare (100 mg/die) è più bassa di quella utilizzata nello studio CAPRIE (325 mg/die) e gli effetti gastrointestinali potrebbero essere ancora più rari di quanto osservato.
Nello studio non sono emerse differenze tra i due farmaci per ciò che riguarda altri effetti indesiderati quali la diarrea grave, la neutropenia e le emorragie intracraniche. 
Nello studio CURE la somministrazione di clopidogrel + ASA ha comportato un aumento del rischio di sanguinamenti maggiori o minori , rispetto alla sola ASA; ma non di sanguinamenti fatali o che abbiano rappresentato un pericolo per la vita.
Farmacovigilanza post-marketing: sono stati segnalati alcuni casi di sanguinamento ad esito fatale (emorragia intracranica, gastrointestinale e retroperitoneale) in pazienti in terapia con clopidogrel; alcuni casi gravi di porpora, emartro, emorragie oculari (congiuntivali, retiniche), epistassi, sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), ematuria ed emorragie delle ferite chirurgiche. Sono stati segnalati casi di emorragia grave in pazienti che assumevano clopidogrel in concomitanza con acido acetilsalicilico ed eparina. Sono stati segnalati casi di porpora trombotica trombocitopenica (una microangiopatia caratterizzata da aggregazione piastrinica intravascolare, trombocitopenia, emolisi, febbre e manifestazioni ischemiche a livello soprattutto di rene e cervello) -1 su 200.000 pazienti trattati- e casi molto rari di trombocitopenia grave, agranulocitosi, anemia e anemia aplastica. Sono stati, inoltre, segnalati casi rari di innalzamento della creatininemia, di anomalie dei test di funzionalità epatica ed epatite, reazioni di ipersensibilità (rash cutanei, orticaria, eritema multiforme), reazioni anaffilattoidi, reazioni febbrili, artralgie e artriti, alterazione del gusto; confusione ed allucinazioni.

Controindicazioni
Il clopidogrel è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave, sanguinamento patologico in corso (es. ulcera peptica sanguinante, emorragia intracranica) e nelle donne che allattano.

Avvertenze
Come gli altri antiaggreganti piastrinici, il farmaco va impiegato con cautela nei pazienti a maggior rischio emorragico (es. traumatizzati) e deve essere sospeso 7 giorni prima di un intervento chirurgico elettivo qualora non sia desiderato un effetto antiaggregante. Con cautela va usato anche nei pazienti con insufficienza renale e con disfunzione epatica moderata (nei quali il rischio di sanguinamento può essere aumentato). Per la mancanza di dati, il clopidogrel non deve essere utilizzato nei primi giorni successivi ad un infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST e in caso di ictus ischemico acuto, verificatosi da meno di 7 giorni.

Gravidanza e allattamento: gli studi condotti nell’animale da esperimento non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno o tossicità fetale. Mancano studi adeguati nell’uomo. Non è noto se il clopidogrel passi venga escreto nel latte materno umano.

Interazioni  
L’associazione tra clopidogrel e warfarin aumenta il rischio emorragico; la somministrazione contemporanea di clopidogrel, FANS, eparina e trombolitici può anch’essa aumentare il rischio di sanguinamento.

Dosaggio
La dose di clopidogrel raccomandata è di 75 mg al giorno, indipendentemente dai pasti. Nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q) il trattamento deve essere iniziato con una dose singola di carico da 300 mg e continuato a 75 mg una volta al giorno (in associazione con una dose di ASA compresa tra 75 e 325 mg/die). La scheda tecnica consiglia di non superare i 100 mg/die di ASA, in quanto dosaggi superiori sono associati a un maggior rischio di sanguinamenti.

Costo
Il trattamento con clopidogrel (75mg/die) ha un costo annuo di 849,28 euro. Un analogo trattamento con ticlopidina (es. Tiklid, 250 mg x2/die) ha un costo di 381,06 euro, con aspirina varia dai 28,23 euro (Cardioaspirin, 100 mg/die) ai 36,50 euro (Cardirene, 160 mg/die).

Bibliografia
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Data di redazione 09/2003