Acido acetilsalicilico

Acido acetilsalicilico/ Acetilsalicilato di lisina

Indicazioni approvate: come analgesico [anche in associazione con altri principi attivi (ad es. con caffeina, Via mal Byk Goulden Italia)]. Terapia sintomatica degli stati febbrili e delle sindromi influenzali e da raffreddamento; mal di testa e di denti, nevralgie, dolori mestruali, dolori reumatici e muscolari.
Come antiaggregante. Prevenzione della trombosi coronarica: dopo infarto del miocardio, in pazienti con angina pectoris instabile, angina stabile cronica ed in pazienti con fattori di rischio multipli (ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, obesità, diabete mellito e familiarità per cardiopatia ischemica); profilassi degli eventi ischemici occlusivi in pazienti con attacchi ischemici transitori (TIA) e dopo ictus cerebrale; prevenzione della riocclusione dei bay-pass aortocoronarici, e nell’angioplastica coronarica percutanea transluminale (PTCA); prevenzione della trombosi durante circolazione extracorporea, nei pazienti in emodialisi e nella sindrome di Kawasaki.

Proprietà farmacologiche
L’acido acetilsalicilico (ASA) è un farmaco antiinfiammatorio non-steroideo dotato anche di attività analgesica, antipiretica ed antiaggregante piastrinica.
Nonostante gli esatti meccanismi di queste molteplici attività non siano stati ancora del tutto chiariti, è comunque accertato che alcuni di essi sono riconducibili all’inattivazione irreversibile della ciclossigenasi, l’enzima che catalizza la formazione dell’endoperossido (il precursore delle prostaglandine) dall’acido arachidonico.

EFFETTO MECCANISMI D’AZIONE antiinfiammatorio inibizione della sintesi delle PG, coinvolte nella maggior parte degli effetti infiammatori e responsabili di alcuni dei sintomi della risposta infiammatoria; stabilizzazione della membrana lisosomiale; inibizione dell’attivazione dei linfociti analgesico inibizione della sintesi delle PG, responsabili di un aumento della sensibilità dei recettori del dolore agli stimoli meccanici ed ai mediatori chimici (es. bradichinina, istamina) antipiretico inibizione della sintesi delle PG, che mediano l’effetto del pirogeno endogeno sul centro ipotalamico della termoregolazione antiaggregante piastrinico inibizione della sintesi del TXA2, dotato di una potente azione vasocostrittrice ed aggregante piastrinica

L’acido acetilsalicilico viene somministrato per via orale. L’assorbimento è rapido, avviene parzialmente nello stomaco ma soprattutto a livello della prima parte del tenue. L’ASA viene assorbito in parte come tale ed in parte come acido salicilico, previa idrolizzazione a livello intestinale ed epatico, si distribuisce ampiamente ai tessuti, passa la placenta e si ritrova nel latte materno.
L’ASA come tale è scarsamente legato alle proteine, viene rapidamente idrolizzato ad acido salicilico, che viene escreto previa coniugazione con acido glucuronico o con glicina.
L’eliminazione avviene per via renale ed è dose-dipendente; la clearance renale è favorita dal pH urinario alcalino.

Efficacia clinica
Come analgesico ed antipiretico
Dolore non viscerale, di varia origine, specialmente se associato ad infiammazione: l’ASA è efficace nel trattamento del dolore sia di lieve che di media intensità (postoperatorio, postparto, mal di denti, dismenorrea).
Nel dolore da cancro (2° gradino della scala OMS) l’associazione con codeina, entrambi a dosi piene, produce un effetto analgesico additivo. L’associazione di ASA a dosaggi ridotti con altri analgesici o con caffeina non dimostra un’efficacia maggiore o minori effetti collaterali di una dose piena di farmaco.
Febbre: l’ASA possiede un’efficacia antipiretica analoga a quella del paracetamolo.

Come antiaggregante
Nel trattamento dell’infarto miocardico acuto: la somministrazione di ASA nella fase acuta dell’infarto miocardico (dose ottimale = 160 mg, entro 24 ore dall’insorgenza, proseguita per 1 mese) riduce la mortalità e l’incidenza di nuovi infarti e di ictus. Alla terapia antiaggregante con ASA va associato un trombolitico (es. streptochinasi), se indicato, oppure eparina non frazionata, nei casi in cui il trombolitico sia controindicato (studio ISIS-2).
Angina instabile: l’associazione di ASA (100-325 mg/die) con enoxaparina per 2-8 giorni, seguita da solo ASA riduce la mortalità ed il rischio di infarto (studio RISC).
Nei pazienti con sindromi coronariche acute, candidati ad un intervento di angioplastica, l’aggiunta di un inibitore della glicoproteina IIa/IIIb (eptafibatide, tirofiban o abciximab) alla terapia con aspirina+eparina rappresenta attualmente l’approccio raccomandato.
Il ruolo della "doppia antiaggregazione" con ASA+clopidogrel rimane al momento incerto. L’aggiunta di clopidogrel riduce la mortalità-morbilità cardiovascolari, rispetto al trattamento con solo ASA, nei soggetti ad alto rischio (evidenza all’ECG di una nuova ischemia o aumento dei markers cardiaci), a prezzo di un aumento degli episodi di sanguinamento maggiore (studio CURE).
Malattia coronarica stabile: la somministrazione giornaliera di 75-350 mg di ASA riduce l’incidenza di infarto, ictus e mortalità cardiovascolare in soggetti con angina stabile, storia recente di angina instabile o infarto miocardico recente (review Antiplatelet drugs trialists’ collaboration).
Dopo infarto miocardico complicato (fibrillazione atriale, embolismo polmonare, ecc.) è invece preferibile la terapia con anticoagulanti orali.
Interventi di rivascolarizzazione: Ia somministrazione giornaliera di 50-975 mg di ASA a pazienti che hanno subito l’inserimento di un bypass aorto-coronarico riduce l’incidenza di occlusione del vaso.
Nei pazienti sottoposti ad interventi di angioplastica percutanea, il trattamento con un inibitore della glicoproteina IIa/IIIb, in aggiunta alla terapia con ASA ed eparina, costituisce l’approccio terapeutico raccomandato. In alternativa, nel caso in cui l’inibitore della glicoproteina IIa/IIIb sia controindicato, può essere considerata l’associazione ASA+clopidogrel (studio PCI-CURE).
Trattamento dell’ictus cerebrale acuto: 300 mg/die di ASA, in associazione a basse dosi di eparina (5.000UI 2 volte al giorno), protratto per 2 settimane, costituisce la terapia di elezione durante la fase acuta dell’ictus ischemico, in soggetti senza anomalie cardiache trombogeniche (es. fibrillazione atriale) (studio ISI).
Profilassi dell’ictus cerebrale: dosi giornaliere di ASA comprese tra 75 e 350 mg riducono sia il rischio di un secondo ictus, che la mortalità in pazienti con pregresso ictus, senza fibrillazione atriale o altre condizioni trombogeniche (prevenzione secondaria).
I pazienti con fibrillazione atriale la scelta tra ASA ed un anticoagulante orale deve prendere in considerazione da un lato il rischio associato al trattamento anticoagulante, dall’altro il rischio tromboembolico. In generale, la terapia con ASA presenta un miglior rapporto rischio-beneficio nei soggetti con rischio tromboembolico moderato, mentre gli anticoagulanti orali sono più efficaci dell’ASA nei soggetti con fibrillazione atriale e stenosi mitralica, oppure portatori di protesi valvolari, oppure con pregresso ictus.
Profilassi di eventi coronarici ed ictus in soggetti sani (prevenzione primaria): dosi antiaggreganti di ASA riducono l’incidenza di infarto del miocardio nei soggetti maschi senza pregressa malattia cardiovascolare, senza tuttavia ridurre l’incidenza di ictus, mortalità cardiovascolare e totale (Physicians’ Health Study).
Non esistono quindi al momento, motivi sufficienti per consigliare l’ASA come profilassi primaria nella popolazione generale sana.

Effetti indesiderati:

• Gastrointestinali:
  • dispepsia, dolore epigastrico, nausea, anoressia (10-30% dei trattati con dosi analgesiche-antipiretiche);
  • sanguinamento gastrointestinale occulto: è spesso asintomatico. La perdita ematica è dose-dipendente e l’utilizzo di compresse gastro-protette permette di ridurne l’incidenza.
  • danno alla mucosa gastrica: può essere associato o meno al sanguinamento . Risulta ridotto dall’utilizzo di compresse gastro-protette.

• Otologici:
  • tinnito e perdita dell’udito: si manifestano durante trattamenti a dosi elevate e/o a lungo termine. Costituiscono spesso i sintomi iniziali di un’intossicazione cronica. Di norma sono completamente reversibili con la sospensione della terapia.

• Dermatologici:
  • eruzioni cutanee: sono osservabili durante terapie prolungate (più di una settimana) o in caso di sovradosaggio.
  • Reazioni di ipersensibilità: sono rare (0,3%) nella popolazione generale, ma frequenti in soggetti con orticaria cronica (20%), asma (4%) e rinite cronica (1,5%).
  • L’ipersensibilità si manifesta in genere entro 3 ore dall’assunzione, con broncospasmo, orticaria, angioedema, rinite o shock. Nei soggetti asmatici è spesso associata alla presenza di polipi nasali.

I soggetti con ipersensibilità all’ASA manifestano spesso sensibilità crociata agli altri FANS (escluso il paracetamolo).

Controindicazioni
Ipersensibilità. Lesioni gastrointestinali attive o pregresse (ulcera peptica, gastrite erosiva, …): l’ASA può aggravare le ulcerazioni ed il sanguinamento. Insufficienza renale cronica. Malattie emorragiche (ipoprotrombinemia, deficienza di vitamina K, trombocitopenia, leucemia,…): l’ASA aumenta il rischio di emorragie.
Bambini ed adolescenti con meno di 12 anni con varicella o influenza (in atto o sospette): l’utilizzo di ASA è stato associato ad un aumento del rischio di sviluppare la sindrome di Reye.
Le soluzioni effervescenti ad elevato contenuto di sodio (Alka-Seltzer) sono controindicate agli ipertesi.
Le compresse masticabili non vanno utilizzate per almeno 7 giorni dopo tonsillectomia, chirurgia orale o estrazioni dentarie, per il rischio di danno tessutale e di aumento del sanguinamento.

Avvertenze
Il farmaco va assunto preferibilmente ai pasti o con abbondanti liquidi, per ridurre il rischio di irritazione gastrica. L’asa, così come molti altri FANS, può precipitare un attacco d’asma, nel paziente asmatico intollerante, provocando una condizione nota come asma indotto da aspirina.
Gravidanza e allattamento: la sicurezza di impiego in gravidanza non è accertata: i dati riguardanti la teratogenicità nell’uomo sono contrastanti. L’ASA è controindicato nell’ultimo trimestre ed in particolare durante l’ultima settimana di gestazione a causa del rischio di effetti ematologici nel neonato e dell’aumento delle perdite ematiche durante il parto. L’ASA passa nel latte materno. L’utilizzo occasionale di singole dosi durante l’allattamento non costituisce un rischio grave per il neonato, ma è comunque sconsigliato. Può essere sostituito con il paracetamolo, che compare solo in tracce nel latte materno ed è, di conseguenza, più sicuro.

Interazioni
Anticoagulanti: l’ASA a dosi analgesiche-antipiretiche potenzia l’effetto di eparine ed anticoagulanti orali ed aumenta il rischio di sanguinamento gastrico.
Acido valproico: l’ASA compete con l’acido valproico per il legame con l’albumina sierica, causando un aumento dei livelli plasmatici, e quindi degli effetti tossici, di anticonvulsivante.
Corticosteroidi: l’ASA aumenta il rischio di sanguinamento ed ulcerazioni gastrointestinali associate ai farmaci corticosteroidei.
Solfoniluree: l’ASA aumenta l’effetto ipoglicemizzante delle solfaniluree.
Alcol: l’associazione con alcol etilico aumenta il rischio di sanguinamento e di ulcerazione gastrointestinali, ma il rischio relativo delle dosi abituali di ASA in pazienti che bevono piccole quantità di alcol non è noto. L’uso regolare di ASA deve comunque essere scoraggiato nei bevitori.
Altri FANS: l’associazione di ASA con altri FANS è da evitare, poiché non dimostra un’efficacia maggiore rispetto ai singoli farmaci e provoca un aumento dell’incidenza degli effetti indesiderati.

Somministrazione e dosi usuali
L’ASA è in genere somministrato per via orale, preferibilmente con cibo o liquidi (circa 2 bicchieri di acqua o latte) per ridurre l’irritazione gastrica.
In commercio sono disponibili diverse formulazioni, tra cui:
Dosi analgesiche-antipiretiche:
Adulti e bambini con più di 12 anni: 500-1000 mg ogni 4-6 ore; dose max giornaliera: 5 g.

Dosi antiaggreganti:
Sospetto IMA: 160 mg/die di ASA a rilascio ritardato per 1 mese.
Prevenzione secondaria dell’infarto del miocardio:

• in pazienti con malattia coronarica stabile(compreso pregresso IMA): 75-350 mg/die
• in pazienti con angina instabile: 100-325 mg/die, in associazione con enoxaparina per i primi 2-8 giorni.

Trattamento dell’ictus cerebrale acuto:

• 300 mg entro 48 ore dalla comparsa dei segni dello stroke, in associazione a basse dosi di eparina, per 2 settimane.

Prevenzione secondaria dell’ictus:

• pazienti con pregresso TIA o eventi cerebrali minori: 75-350 mg/die.

Non è stato ancora stabilito quanto a lungo vada continuata la profilassi. sembra comunque ragionevole, almeno nei pazienti ad alto rischio, continuare la somministrazione di dosi antiaggreganti a tempo indefinito.

Bibliografia
– Antiplatelet drugs in cardiovascular prevention. Prescr Int 2000; 9(47): 81-91.
– Clopidogrel e sindromi coronariche acute: DTB 2002; 11(6): 41-42.

Data di redazione 01/2003